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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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08. Oktober 2014

ESMO 2014: Immunonkologie - Evolution in der Onkologie

Im Rahmen des Presidential Symposiums präsentierte Jeffrey S. Weber, MD, PhD, Direktor des Donald A. Adam Comprehensive Melanoma Research Center am Moffitt Cancer Center, Florida, USA, die Phase-III-Studie CheckMate 037 mit dem PD-1 Immun-Checkpoint-Inhibitor Nivolumab, die als eines der Highlights des diesjährigen ESMO galt. JOURNAL ONKOLOGIE befragte ihn dazu.

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Dr. Jeffrey Weber, Florida, USA

Herr Dr. Weber, was ist das Besondere an der CheckMate 037 Studie?

Es handelt sich um die erste randomisierte, prospektive Phase-III-Studie, die definitiv gezeigt hat, dass ein PD-1-Immun-Checkpoint-Inhibitor, in diesem Fall Nivolumab, im Vergleich zur Chemotherapie mit entweder Dacarbacin oder Carboplatin und Paclitaxel einen klaren Vorteil bietet. Die Folgerungen daraus sind, dass eine Chemotherapie in der Therapie des fortgeschrittenen Melanoms nicht länger zur Standard Secondline-Referenztherapie zählt und in klinischen Studien nicht mehr eingesetzt werden sollte.

Haben die Ergebnisse der Phase-III-Daten die Erwartungen, die man aufgrund der Phase-I-Daten hatte, erfüllt?

Die Responseraten in der CheckMate 037 Studie wurden nach RECIST 1.1 Kriterien von einem unabhängigen Kontrollkomitee (IRR; Independent Radiology REview Committee) ermittelt. Nach diesen sehr strengen Kriterien waren die Ergebnisse fast identisch mit denen aus der Phase-I-Studie. Die Phase-I-Studie mit Nivolumab wurde erstmals 2012 im NEJM veröffentlicht und zeigte eine Response-Rate von 31%. Jetzt haben wir in der Phase-III-Studie eine Response-Rate von 32% in einer Gruppe von Patienten, die mit Ipilimumab vorbehandelt und progredient waren. Das ist ein erstaunlich konsistentes Ergebnis. Und dies obwohl die Response-Raten mit sehr strengen Kriterien durch unabhängiges Kontrollkomitee evaluiert wurden, denen die durch die Untersucher ermittelten Responseraten nicht bekannt waren. Üblicherweise sind die Phase-III-Ergebnisse weniger gut als die Phase-I- oder -II-Ergebnisse.

Außerdem hatten 8% der Patienten, deren Response evaluiert wurde, nach einer Tumorprogression eine Tumorregression oder eine Regression bei Auftreten neuer Läsionen. Diese Patienten hatten auch einen klinischen Benefit von Nivolumab, wurden jedoch nicht zu den 32% dazu gerechnet, die einen Response nach objektiven RECIST-Kriterien hatten. Die RECIST-Kriterien bilden also nicht den kompletten klinischen Benefit ab.

Sollte der klinische Vorteil besser nach anderen Kriterien beurteilt werden?

Es gibt Überlegungen, die irRC - Immune-related Response Criteria - zur Bewertung onkologischer Patienten mit metastasiertem Melanom unter Behandlung durch die Immuntherapie einzusetzen, die beides berücksichtigen - den Standardresponse und den verspäteten Tumorresponse ("progression followed by regression"). Diese Responsekriterien sind aber noch nicht validiert und werden von den Zulassungsbehörden nicht akzeptiert.

Wann wird es die Daten zum Gesamtüberleben geben?

Das Gesamtüberleben war der co-primäre Endpunkt und die Daten sind nicht reif, bevor die Ansprechraten verfügbar sind. Sie werden wahrscheinlich in einigen Monaten zur Verfügung stehen, ich hoffe, Ende 2014 oder Anfang 2015.

Was werden die nächsten Schritte sein?

Der nächste Schritt wird es sein, nachzuweisen, dass Nivolumab auch bei anderen Tumoren wirkt, für die es nur begrenzte therapeutische Möglichkeiten gibt, wie beim RCC, Magenkarzinom, Kopf- und Hals-Tumoren, NSCLC und Lymphomen.

Ist die Immunonkologie so etwas wie eine Revolution in der Onkologie?
Revolution ist ein sehr starker Begriff, ich würde von einer Evolution in der Onkologie sprechen.

Vielen Dank für das Gespräch.
as

Das Interview wurde auf englisch geführt, hier der Originaltext:

Dr. Weber, thank you for giving me the opportunity to talk to you. You presented data from the CheckMate 037 trial during the presidential symposium at ESMO.  What is so special about this study?


It is the first randomized trial that definitively shows that there is benefit to receiving a pd1-inhibitor namely nivolumab, compared  to chemotherapy consisting of either dacarbazine or carboplatinum and taxol. The implications are that chemotherapy is no longer the standard second line refercne treatment, and it should go out of clinical trials.

Do the results of the phase III trial hold the expectations that were drawn from the phase I?

Actually the response rate that was determined by RECIST 1.1 that is the most rigorous criteria that we have, almost exactly matched the results from the phase 1 trial. That is the amazing thing. The phase I nivolumab trial that was originally published in 2012 in the NEJM showed a 31% response rate. Actually in the current study a 32% response rate in a group of patients that have all failed Ipilimumab was shown. It is an amazingly consistent result, that the response rate in the current trial almost exactly matched the response rate in the phase I trial. In addition it should be noticed that in the study the response rate was assessed by very rigorous criteria were done by a central objective reviewer who was blinded to the results of the investigator assessed response. However there was an additional 8% of patients that had progression followed by regression, or regression with the development of new lesions. These patients actually benefit from nivolumab and they were not included in the 32% who had an objective RECISTresponse. So considering the clinical benefit, the RECIST criteria don´t accomodate the entire benefit of these results.

Should the benefits be measured in an other way?

There are those who feel that we should use the irRC response criteria, meaning the response criteria taking into account both the standard response and progression followed by regression. These response criteria are not yet validated and are not accepted by the regulatory agency.

When will the overall survival data be mature?

Remember that the overall survival, which was the coprimary endpoint,  will not mature untill after the response data are available. Those would probably be available in several months. I hope the end of 2014, or the beginning of 2015 perhaps.

What will be the next steps (combinations, trials with different tumor types?)

The next steps will be showing that the agent works in other histologies than melanoma - renal cell carcinoma, gastric, head and neck, small cell lung cancer, malignent lymphoma, all with limited therapeutic capacities.

When you think about immunoncology, would you speak about a revolution in oncology?

Revolution is a strong word. I would speak about an evolution in oncology.
 

 

Interview am Rande des Presidential Symposiums, ESMO 2014 in Madrid
 
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