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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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16. Juni 2014

EHA 2014: Bcl-2-spezifischer Hemmer ABT-199 - substantielle Wirksamkeit und nachhaltiges Ansprechen bei Hochrisiko-CLL-Patienten

Chronische Lymphatische Leukämie (CLL) ist mit 5 Diagnosen pro 100.000 Personen jährlich die unter Erwachsenen in der westlichen Welt am häufigsten auftretende Form der Leukämie. Während viele Krebsarten mit der schnellen Ausbreitung von Tumorzellen verbunden sind, ist CLL im Gegensatz dazu weitgehend eine Krankheit schrittweiser Akkumulation, wobei die leukämischen Zellen eine erheblich verlängerte Lebensspanne aufweisen. Der dem zugrundeliegende Mechanismus stellt eine Abweichung vom normalen Prozess der Apoptose dar. Das B-Zellen-Lymphom-2-Gen (BCL-2) und das daraus gewonnen Protein sowie verwandte Mitglieder der größeren Familie der BCL-2-Proteine, die das "BH3"-Bindeelement als gemeinsames Strukturmerkmal haben, sind die Regulatoren dieses Apoptose-Prozesses und es ist seit langem bekannt, dass CLL-Zellen dieses überlebensförderne BCL-2-Protein überexprimieren.

ABT-199/GDC-0199, ein oral verabreichtes Medikament, wurde entwickelt, um das Anbinden dieses "BH3"-Strukturelements ausschließlich an das BCL-2-Protein nachzuahmen, daher die Bezeichnung der Arzneimittelklasse, "BH3-mimetisch". Diese Wirkung stellt die regulatorischen Prozesse, die der Krebszelle befehlen, sich selbst zu zerstören, wieder her. Das Medikament wird von AbbVie und Genentech gemeinsam entwickelt und in einer Reihe von Studien als Phase-I-Einzelwirkstoff, in Kombination mit Anti-CD20 monoklonalen Antikörpern und als Standard-Chemotherapie sowie in CLL-Phase-II- und Phase-III-Studien erforscht.

Die vorliegende Präsentation stellt eine Aktualisierung der Ergebnisse des CLL-Arms der andauernden Phase-I-Einzelwirkstoff-Studie dar und belegt Folgendes:

- die Sicherheit des Wirkstoffes bei Gabe einer sorgfältig überwachten schrittweise erhöhten Dosis, was dem zuvor beobachteten Risiko schneller Tumorzerstörung mit einhergehendem chemischen Ungleichgewicht (Tumorlyse-Syndrome; TLS) weitgehend vorbeugt.
- Ein hervorragendes langfristiges Sicherheitsprofil mit nur wenigen Patienten, die das Medikament aufgrund toxischer Wirkungen nach den ersten Wochen der Anwendung absetzen.
- Für bestmögliche Sicherheit wird gegenwärtig die Dosis von 400 mg gewählt, obwohl keine formelle Toleranz-Höchstdosis (MTD) definiert wurde.
- Bemerkenswerte Effizienz bei Patientengruppen mit multiplen Rückfällen oder renitenter Erkrankung (Gesamt-Ansprechrate 77%), mit hohen Gesamt-Ansprechraten (75 -79%) und beeindruckenden Raten vollkommener Remission (22 - 29%) und dem Wegfall von Fällen "minimal verbleibender Erkrankung" (MRD) selbst in in den Hochrisikobereich-Patientengruppen mit dem unerwünschten Nebeneffekt einer del(17p) chromosomalen Abnormalität in Verbindung mit einer p53-Mutation bzw. -Störung, einem nicht-mutierten Immunglobulin-reichen Ketten-Gen (IGHV) sowie Patienten mit Erkrankungsrenitenz gegen Fludarabin.
- Dauerhafte Erkrankungskontrolle mit einem praktisch progressionsfreien Überleben von 59% nach 24 Monaten für die mit einer Dosis von greater than or equal  to 400 mg behandelten Patienten.

Quelle: European Hematology Association
 
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