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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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05. Dezember 2012

Bendamustin beim Multiplen Myelom - erfolgreich therapieren und Lebensqualität sichern

Bendamustin hat sich in den letzten Jahren als Basismedikament zur Therapie von niedrig malignen Lymphomen etabliert. Wie Registerdaten zeigen, ist Bendamustin das in der hämato-onkologischen Praxis am häufigsten eingesetzte Zytostatikum bei indolenten Lymphomen und der chronischen lymphatischen Leukämie. Sein hohes Potenzial zeigt Bendamustin auch beim Multiplen Myelom. Zurzeit werden Kombinationen mit modernen Substanzen wie Proteasom-Inhibitoren und Immunmodulatoren vom Typ IMiDs in zahlreichen Studien untersucht. Aktuelle Daten wurden im Rahmen eines Symposiums bei der Jahrestagung der DGHO 2012 vorgestellt. Weitere spannende Ergebnisse werden zum ASH 2012 erwartet.

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Bendamustin beim Multiplen Myelom - Chemotherapie als Basis des Therapieerfolges

Einen Überblick über den Einsatz von Bendamustin beim MM gab Dr. med. Wolfram Pönisch von der Universitätsklinik Leipzig. Die Substanz ist zur Primärtherapie des MM zugelassen, wobei die Zulassung auf den Ergebnissen des Direktvergleichs von Melphalan/Prednison (MP) mit Bendamustin/Prednison (BP), der im Rahmen der OSHO-Studie bei 136 nicht vorbehandelten Patienten durchgeführt wurde, beruht (1, 2). In dieser Phase-III-Studie der Ostdeutschen Studiengruppe für Hämatologie/Onkologie (OSHO) erreichten von 131 auswertbaren Patienten diejenigen, die mit BP behandelt worden waren, ein signifikant längeres progressionsfreies Überleben als die Patienten, die MP erhalten hatten (14 Monate vs. 10 Monate, p <0,03), bei vergleichbarem Gesamtüberleben (32 Monate vs. 33 Monate). Das maximale Therapieansprechen wurde im BP-Arm schneller erreicht (nach 6,8 Therapiezyklen im Vergleich zu 8,6 Therapiezyklen). Auch die Rate an kompletten Remissionen war unter BP mit 32% signifikant höher als im Vergleichsarm mit 13% (p<0,01). Die Verträglichkeit in beiden Therapiearmen unterschied sich nicht wesentlich, wobei die Dosis im BP-Arm signifikant häufiger gesenkt wurde. „Wir haben bereits seit vielen Jahren gute Erfahrungen mit dem Einsatz von Bendamustin beim MM“, bekräftigte Pönisch. Die Zulassungsstudie zeige demnach noch einmal deutlich, dass Bendamustin als effektive und verträgliche Alternative zu Melphalan bereit steht.

In einer Phase-I-Studie zur Dosisfindung von Bendamustin bei 31 Patienten mit Rezidiv nach einer Hochdosis-Chemotherapie ergab die Dosiseskalation in Schritten von 10 mg/m² eine maximal tolerierte Dosis (MTD) von 100 mg/m² Bendamustin, jeweils gegeben an den Tagen 1 und 2. Damit wurde ein Gesamtansprechen von 55% und ein progressionsfreies Überleben von sechs Monaten erzielt. Auch in dieser Studie erwies sich Bendamustin als relativ gut verträglich (3).

Bendamustin in Kombination mit neuen Substanzen

Aufgrund der guten Verträglichkeit und der fehlenden Kreuzresistenz mit anderen alkylierenden Substanzen bietet sich Bendamustin als Kombinationspartner für moderne Myelom-Therapien an. Dabei kann Bendamustin mit jeder der neuen Substanzen Bortezomib, Lenalidomid oder Thalidomid kombiniert werden. Eine Phase-I-Studie untersuchte die Wirksamkeit der Kombination Bendamustin, Thalidomid, Prednisolon bei refraktären oder rezidivierten MM-Patienten (4). Die stark vorbehandelten Patienten erhielten 60 mg/m² Bendamustin an den Tagen 1, 8 und 15, 100 mg Prednisolon an den Tagen 1, 8, 15 und 22 sowie Thalidomid dosiseskalierend in den Dosisstufen 50 mg, 100 mg oder 200 mg an den Tagen 1-28 in 28-tägigen Zyklen für mindestens 2 und maximal 10 Zyklen. 28 Patienten waren auswertbar. Die Gesamtansprechrate lag bei 86%, das mediane progressionsfreie Überleben lag bei elf Monaten (4). Die beachtliche Wirksamkeit der Dreierkombination Bendamustin, Thalidomid, Prednisolon unterstreicht auch der Vergleich mit anderen Kombinationsstudien mit Thalidomid (siehe Abbildung 1).
 

Tab. 1: Wirksamkeitsdaten von Kombinationsstudien mit Thalidomid im Vergleich
 


Zwei weitere Studien untersuchten die Kombination von Bendamustin mit Thalidomid bei Patienten mit refraktären oder rezidivierten MM. In der Studie von Ramasamy et al. mit 9 Patienten ergab sich eine Gesamtansprechrate von 55% (5), in der Studie von Grey-Davies und Kollegen, in die 23 Patienten mit im Median 5 Vorbehandlungen eingeschlossen waren, lag die Gesamtansprechrate immerhin bei 43% (6).




Vielversprechende Resultate zur Kombination Bendamustin plus Bortezomib

Zunehmend zeigt sich Bendamustin als guter Kombinationspartner für den Proteasominhibitor Bortezomib, führte Pönisch weiter aus. In einer retrospektiven Analyse von 78 Patienten mit fortgeschrittenem MM wurde die Kombination von Bortezomib mit Bendamustin und Prednison (VBP) überprüft (7). Eingeschlossen in die Auswertung waren 45 Patienten mit normaler Knochenmarksfunktion (Gruppe A) und 33 Patienten mit aufgrund der vorangegangenen Therapien vorbestehenden schweren hämatologischen Toxizitäten (Gruppe B). Die Patienten erhielten 60 (-80) mg/m² Bendamustin an den Tagen 1 und 2, 100 mg Prednison an den Tagen 1, 2, 4, 8 und 11 sowie 1,3 mg/m² Bortezomib an den Tagen 1, 4, 8 und 11 alle 21 Tage bis zum maximalen Therapieansprechen oder bis zum Fortschreiten der Erkrankung. 76% der Patienten mit normaler Knochenmarksfunktion sprachen auf die Therapie an. In der Gruppe B waren es immerhin noch 61%, so dass sich eine Gesamtansprechrate von 69% ergab. Die Patienten der Gruppe B hatten jedoch aufgrund der verminderten Knochenmarksfunktion eine deutlich ungünstigere Prognose: Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) war mit 3 Monaten signifikant kürzer als in der Gruppe A, in der es bei 11 Monaten lag (p < 0,05). Auch das Gesamtüberleben der Patienten mit vorbestehenden hämatologischen Toxizitäten war mit 5 vs. 50 Monaten deutlich kürzer (p<0,001). Bezogen auf die Gruppe A mit einer Gesamtansprechrate von 76% und einem PFS von 11 Monaten sind die Ergebnisse dieser retrospektiven Analyse vergleichbar mit anderen Studien zur Kombination von Bendamustin mit Bortezomib und Kortikosteroiden bei refraktärem oder rezidiviertem MM (Tabelle 1) (8-12).

 

Tab. 2: Studienergebnisse mit Bortezomib, Bendamustin und Kortikosteroid bei rezidiviertem und/ oder refraktärem MM
 


Ebenso gibt es zur Kombination von Bendamustin mit Lenalidomid und Kortikosteroiden erste Daten aus teils noch laufenden Phase-I- und Phase-II-Studien. Zudem wurde eine weitere Phase-II-Studie gerade gestartet. Bei der Studie von Lentzsch et al. handelt es sich um eine offene Phase-I/II-Dosisfindungsstudie mit der Kombination Bendamustin plus Lenalidomid plus Dexamethason bei Patienten mit refraktärem oder rezidiviertem MM (13). Im Median waren die Patienten bereits mit drei Vortherapien behandelt worden. 97% hatten zuvor Lenalidomid und/oder Thalidomid, 66% Bortezomib erhalten. Bei 69% der Patienten war eine autologe Stammzelltransplantation durchgeführt worden. Das mediane Alter lag bei 63 Jahren. 29 der eingeschlossenen 36 Patienten erhielten mindestens zwei Zyklen. Als maximal tolerierte Dosis in diesem Regime wurden für Bendamustin 75 mg/m² und für Lenalidomid 10 mg ermittelt. Pönisch verwies darauf, dass sich sogar bei diesen stark vorbehandelten Patienten durch diese Kombination noch gute Erfolge erzielen ließen: 52% der 25 auswertbaren Patienten erreichten eine mindestens partielle Remission. Nach einem medianen Follow up von 13 Monaten sind 4 Patienten verstorben, das mediane progressionsfreie Überleben lag bei 6,1 Monaten. Das Regime hatte vor allem hämatologische Nebenwirkungen. Bei 55% der Patienten kam es zu einer Neutropenie vom Grad 3/4, eine Thrombopenie vom Grad 3/4 erlitten 38%, weshalb die Autoren eine Neutropenieprophylaxe empfehlen. Insgesamt erwies sich das Regime als sicher und selbst für ältere Patienten bis zu 80 Jahren als gut verträglich. Die hohen Ansprechraten wurden auch bei bereits mit Lenalidomid vorbehandelten Patienten erzielt, was darauf schließen lässt, dass die hochwirksame Kombination Bendamustin/Lenalidomid/Dexamethason Resistenzen gegen Lenalidomid überwindet.

In einer Phase-I/II-Studie der OSHO zum rezidivierten/refraktären MM zur Ermittlung der maximal tolerierbaren Dosierung von Lenalidomid in Kombination mit Bendamustin und Prednison ergab sich eine Ansprechrate von 76% und ein progressionsfreies Überleben von zehn Monaten (14). Diese Ergebnisse stimmen mit denen anderer Studien mit Lenalidomid-haltigen Kombinationstherapien bei MM-Rezidiven gut überein (siehe Tabelle 2).
 

Tab. 3: Kombinationstherapien mit Lenalidomid beim refraktären oder rezidivierten MM
 




 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bendamustin vor Stammzelltransplantation

Die MM-Spezialisten erläuterten anlässlich des Symposiums, dass es bereits Aussagen darüber gibt, ob Bendamustin ebenfalls vor Stammzelltransplantationen einsetzbar ist. In einer retrospektiven Analyse wurde die Auswirkung von Bendamustin auf eine nachfolgende Stammzell-Mobilisierung und eine autologe Stammzelltransplantation bei Patienten mit MM untersucht (15). Die Studie umfasste 63 mit Bendamustin (in Mono- oder Kombinationstherapie) vorbehandelte Patienten, die kumulative Dosis Bendamustin pro Patient lag zwischen 120 und 2400 mg/m². Das Mobilisierungsregime bestand aus Cyclophosphamid und G-CSF. Bei 60 der 63 Patienten war die Stammzellmobilisierung und -ernte erfolgreich, bei 59 von ihnen konnte transplantiert werden. Die Ansprechrate betrug 90%. Die Gabe von Bendamustin vor Transplantation beeinträchtigt demnach nicht den Erfolg der Blutstammzellübertragung. 

Bendamustin ist bei Niereninsuffizienz unproblematisch

Viele MM-Patienten weisen aufgrund des höheren Alters und der Erkrankung bereits eine verminderte Nierenfunktion auf. Daher ist es laut Pönisch von Bedeutung, dass Bendamustin auch bei niereninsuffizienten Patienten einschließlich dialysepflichtigen Patienten eingesetzt werden kann. Diese Möglichkeit ist gegeben, da Bendamustin nur zu etwa 20% renal ausgeschieden wird (16). Die Leipziger Arbeitsgruppe führte in diesem Zusammenhang eine retrospektive Analyse bei nicht vorbehandelten Patienten mit MM und Leichtketten-induzierter Cast-Nephropathie durch, die mit Bortezomib in Kombination mit Bendamustin und Prednison behandelt wurden (17). Die insgesamt 18 Patienten erhielten Bendamustin (60 mg/m2) am Tag 1 und 2 zusammen mit Prednison (100 mg) an den Tagen 1, 2, 4, 8 und 11 sowie Bortezomib (1,3 mg/m2) an den Tagen 1, 4, 8 und 11 in 21-tägigen Zyklen. Das Gesamtansprechen betrug 83%, dabei wurde das erste Therapieansprechen (eine mindestens partielle Remission) bereits nach median 14 Tagen erreicht. Entsprechend schnell verbesserte sich auch die Nierenfunktion der Patienten, so dass häufig eine terminale Niereninsuffizienz mit Dialysepflicht verhindert werden konnte. Nach zwölf Monaten lebten noch 57% der Patienten progressionsfrei, die Gesamtüberlebensrate lag nach zwölf Monaten bei 61%.
„Bendamustin als Chemotherapie beim MM dient nicht nur als Basis des Therapieerfolges sondern sichert auch die Lebensqualität der Patienten“, resümierte Pönisch abschließend.

br


Literaturhinweise:
(1) Pönisch W et al. Treatment of bendamustine and prednisone in patients with newly diagnosed multiple myeloma results in superior complete response rate, prolonged time to treatment failure and improved quality of life compared to treatment with melphalan and prednisone--a randomized phase III study of the East German Study Group of Hematology and Oncology (OSHO). J Cancer Res Clin Oncol 2006;132(4):205-212.
(2) Poenisch W et al. Bendamustine/prednisone versus melphalan/prednisone in the primary treatment of multiple myeloma: an updated analysis of the 94BP01 protocol . Blood 2000;96:759a.
(3) Knop S et al. The efficacy and toxicity of bendamustine in recurrent multiple myeloma after high-dose chemotherapy. Haematologica 2005;90(9):1287-1288.
(4) Pönisch W et al. Combined bendamustine, prednisolone and thalidomide for refractory or relapsed multiple myeloma after autologous stem-cell transplantation or conventional chemotherapy: results of a Phase I clinical trial. Br J Haematol. 2008;143(2):191-200.
(5) Ramasamy K et al. Bendamustine in combination with thalidomide and dexamethasone is an effective therapy for myeloma patients with end stage renal disease. BJH 2011;155: 632-634
(6) Grey-Davies E et al. Bendamustine, Thalidomide and Dexamethasone is an effective salvage regimen for advanced stage multiple myeloma. BJH 2012;156:552-555.
(7) Pönisch W et al. Bendamustin und Prednisolon in Kombination mit Bortezomib in der Behandlung von Patienten mit rezidiviertem/refraktärem Multiplen Myelom. Jahrestagung der DGHO 2012, Abstract 227, Poster 489.
(8) Berenson JR et al. Bendamustine Combined with Bortezomib Has Efficacy in Patients with Relapsed or Refractory Multiple Myeloma: A Phase 1/2 Study. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2011;118: Abstract 1857.
(9) Rodon P et al. Bendamustine, Bortezomib and Dexamethasone (BVD) in elderly patients with relapsed/refractory Multiple Myeloma. The Intergroupe Francophone Du Myelome (IFM) 2009-01 Protocol. EHA 2012, abstract 1857.
(10) Ludwig H et al. Bortezomib-Bendamustine-Dexamethasone (BBD) in patients with relapsed/refractory Multiple Myeloma and different risk profiles namely, cytogenetics, previous exposure to Bortezomib or to Lenalidomide. EHA 2012, abstract 847.
(11) Offidani M et al. Bendamustine, Bortezomib and Dexamethasone (BVD) combination for the treatment of relapsed/refractory Multiple Myeloma: An interim analysis of a Phase II Study. EHA 2012, abstract 858.
(12) Hrusovsky I, Heidtmann HH. Combination Therapy of Bortezomib with Low-Dose Bendamustine in Elderly Patients with Advanced Multiple Myeloma.
Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2005;106: Abstract 5122.
(13) Lentzsch S et al. Combination of Bendamustine, Lenalidomide, and Dexamethasone (BLD) in Patients with Refractory or Relapsed Multiple Myeloma Is Safe and Highly Effective: Results of Phase I/II Open-Label, Dose Escalation Study. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2011;118:Abstract 304.
(14) Pönisch W et al. Combined Bendamustine, Prednisolone and Lenalidomide (RBP) in Refractory or Relapsed Multiple Myeloma. First Results of a Phase I Clinical Trial – OSHO - #077. EHA 2012, abstract 848.
(15) Pönisch W et al. Impact of Bendamustine Pretreatment on Stem Cell Mobilization and Autologous Stem Cell Transplantation in Patients with Multiple Myeloma. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2011,118:Abstract 1933.
(16) Preiss R et al. Bendamustine in patients with multiple myeloma and renal insufficiency. Onkologie 2003;26:S131
(17) Pönisch W et al. Successful Treatment with Bortezomib in Combination with Bendamustine and Prednisone of Patients with Newly Diagnosed/Untreated Multiple Myeloma and Light Chain Induced Renal Failure. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2011,118: Abstract 2938.

Quelle: Satelliten-Symposium „Lebensqualität sichern - Multiples Myelom erfolgreich therapieren“ am 21. Oktober 2012 anlässlich der Jahrestagung der Deutschen, Österreichischen und Schweizerischen Gesellschaften für Hämatologie und Onkologie vom 19. bis 23. Oktober 2012 in Stuttgart, unterstützt durch Mundipharma, Limburg
 
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