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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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11. November 2014

BRAFV600-Mutation-positives fortgeschrittenes Melanom: Längeres Überleben ohne Krankheitsprogress durch Cobimetinib/Vemurafenib-Kombination

In der Behandlung des fortgeschrittenen malignen Melanoms kündigt sich ein weiterer wichtiger Fortschritt an: Patienten mit nicht vorbehandeltem BRAFV600-Mutation-positivem fortgeschrittenen Melanom haben ein um fast 50% reduziertes Progressionsrisiko, wenn sie zusätzlich zu dem BRAF-Inhibitor Zelboraf® (Vemurafenib) den MEK-Inhibitor Cobimetinib erhalten. Das belegt eine aktuelle Analyse der Phase-III-Studie coBRIM, die erstmals auf dem diesjährigen Kongress der "European Society for Medical Oncology" (ESMO, 26. - 30. September 2014) in Madrid vorgestellt wurde.

In die Phase-III-Studie coBRIM wurden 495 therapienaive Patienten mit inoperablem fortgeschrittenen oder metastasierten Melanom eingeschlossen, bei denen mittels des Roche cobas 4800 BRAF Mutationtests eine BRAFV600-Mutation gesichert worden war (1). Die Patienten wurden entweder mit Cobimetinib in Kombination mit Vemurafenib oder Vemurafenib alleine behandelt. Primärer Endpunkt der Studie war das durch den Prüfarzt beurteilte progressionsfreie Überleben (PFS) der Patienten. Sekundäre Endpunkte waren das durch ein unabhängiges Gremium beurteilte mediane PFS, das Gesamtüberleben (OS), die Gesamtansprechrate (ORR), die Dauer des Ansprechens (DOR) sowie die Sicherheit des Therapieregimes.

Signifikant längeres progressionsfreies Überleben

Das zentrale Ergebnis der aktuellen Analyse vom ESMO: Die Kombination Cobimetinib/Vemurafenib ist der alleinigen Behandlung mit Vemurafenib hinsichtlich des krankheitsfreien Überlebens signifikant überlegen. Das mediane PFS betrug 9,9 Monate in der Gruppe mit Kombinationstherapie im Vergleich zu 6,2 Monaten in der Kontrollgruppe. Demnach mindert der duale Wirkansatz das Progressionsrisiko signifikant um 49% (HR = 0,51, 95-%-CI 0,39-0,68, p < 0,001). Die signifikante Überlegenheit bestätigte sich auch in der Ansprechrate: Die Kombination Cobimetinib/Vemurafenib erzielte bei 68 % der Patienten ein objektives Ansprechen gegenüber 45% der Patienten im Kontrollarm (p < 0,001).

Günstiges Sicherheitsprofil

Die Kombination Cobimetinib/Vemurafenib erwies sich als sicher und gut verträglich. Etwas häufiger als in der Kontrollgruppe traten unter der Kombinationstherapie Durchfall, Übelkeit, Lichtempfindlichkeit und erhöhte Leberwerte auf. Es gab keinen signifikanten Unterschied bei der Häufigkeit an Therapieabbrüchen in der Studie.

Auf Basis der positiven Ergebnisse der Phase-III-Studie coBRIM hat die Roche Pharma AG den Zulassungsantrag für die kombinierte Anwendung von Cobimetinib und Vemurafenib beim BRAFV600-Mutation-positivem fortgeschrittenen Melanom bei der europäischen Zulassungsbehörde EMA gestellt.

Über die Kombinationstherapie Cobimetinib/Vemurafenib

Bei Cobimetinib handelt es sich um einen selektiven Inhibitor von MEK, einem Zellprotein, das über den sogenannten MAPK-Signalweg maßgeblich an der Steuerung der Zellteilung beteiligt ist (2,3). Vemurafenib bindet dagegen an das mutierte BRAF-Protein und unterdrückt damit im gleichen Signalweg die überaktive Signalgebung (4,5). Die selektive Blockade des Zellproteins MEK, das im MAPK-Signalweg dem BRAFV600-Protein nachgeordnet ist, vermittelt einen dualen Wirkmechanismus, der eine verstärkte Hemmung des Tumorwachstums erwarten lässt.

Literaturhinweise:
(1)  Larkin J et al., N Engl J Med 2014. Sept 29, Epub ahead of print
(2) Johnston S et al., AACR-NCI-EORTC Symposium on Molecular Targets and Cancer Therapeutics 2007. Poster/ Abstract C209.
(3) Khavari TA et al., Cell Cycle 2007. 6: 2928-2931
(4) Safaee Ardekani G et al., PLoS One 2012. 7: e47054.
(5) Haferkamp S et al., J Invest Dermatol 2013. 133: 1601-1609

 
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