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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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11. Juni 2015

ASCO 2015: PFS durch Hinzunahme von Palbociclib beim hormonsensitiven Mammakarzinom mehr als verdoppelt

Palbociclib kombiniert mit Fulvestrant verlängert im Vergleich zu Fulvestrant allein signifikant das progressionsfreie Überleben von Frauen mit Hormonrezeptor-positivem/HER2-negativem fortgeschrittenen Brustkrebs, die nach einer endokrinen Therapie progredient wurden, um mehr als das Doppelte von 3,8 auf 9,2 Monate. So lautet das Ergebnis der klinischen Phase-III-Studie PALOMA3, die Nicholas C. Turne, London, im Namen der Studiengruppe vorstellte.

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Das Wachstum von hormonrezeptorpositivem (HR+) Brustkrebs ist abhängig von Cyclin D1, einem direkten Target des Östrogenrezeptors. Cyclin D1 wiederum aktiviert CDK(cyclin dependent kinase)4/6. Dies führt zu einem Übergang von der G1-Phase des Zellzyklus in die S(Synthese)-Phase.
 
Palbociclib ist ein oral aktiver und selektiver Inhibitor von CDK 4/6 und hemmt die Zellproliferation und DNA-Synthese, indem die Zellzyklus-Progression von der G1 in die S-Phase verhindert wird. In Zelllinienmodellen ist Palbociclib bei einer bestehenden Resistenz gegen eine endokrine Therapie aktiv und es wirkt synergistisch mit Fulvestrant.

In einer open-label, randomisierten Phase-II-Studie (PALOMA-1) verbesserte Palbociclib in Kombination mit Letrozol signifikant das progressionsfreie Überleben (PFS) im Vergleich zu Letrozol allein bei Patienten mit neu diagnostiziertem fortgeschrittenen Östrogenzezeptor-positivem (ER+) Brustkrebs.
 
Die PALOMA-3 Studie rekrutierte Patientinnen mit HR+, HER-negativem fortgeschrittenen Brustkrebs. Eingeschlossen waren prä/peri und postmenopausale Frauen mit einer Krankheitsprogression, entweder unter einer laufenden endokrinen Therapie oder innerhalb von 12 Monaten nach Absetzen der endokrinen Therapie oder unter Therapie wegen eines fortgeschrittenen Mammakarzinoms. Alle prä/peri-menopausalen Frauen erhielten Goserelin. Alle postmenopausalen Patientinnen mussten eine Krankheitsprogression nach einer vorherigen Aromatasehemmer-Therapie haben.

521 Patientinnen wurden 2:1 randomisiert zu Palbociclib + Fulvestrant oder zu Placebo + Fulvestrant. Die Dosis von Palbociclib war 125 mg qd (im 3 weeks on/1 week off Schema), die Dosis von Fulvestrant 500 mg q4w in beiden Therapiearmen. Beide Studienarme waren gut balanciert. Medianes Alter war 57 bzw. 56 Jahre, 21% in jeder Gruppe waren prä- oder perimenopausal, 79% postmenopausal. Knapp 2/3 der Patientinnen (59% und 60%) hatten viszerale Metastasen.

Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS; Investigator assessment), sekundäre Endpunkte waren die objektive Ansprechrate (ORR), die Rate des klinischen Benefits, Gesamtüberleben (OS), Sicherheit, Biomarker. Die Studie rekrutierte sehr schnell, berichtete Turner. Cut-off für Interimsanalyse war im Dezember 2014 nachdem 195 Patientinnen einen Progress erfahren und die  Studie ihren primären Endpunkt erreicht hatte. Das PFS wurde durch die Hinzunahme von Palbociclib signifikant erhöht und belief sich im Palbociclib/Fulvestrant-Arm auf 9,2 Monate versus 3,8 Monate unter Fulvestrant plus Placebo (HR 0,422; p<0,000001). Die Überlebenskurven trennten sich zu einem frühen Zeitpunkt und separierten kontinuierlich im weiteren Follow-up.

In einer geplanten Subgruppenanalyse war der Vorteil von Palbociclib unabhängig von Alter, Rasse, Menopausenstatus bei Studieneinschluss, Lokalisation der Metastasen, Ansprechen auf die vorherige endokrine Therapie, Rezeptorstatus, krankheitsfreiem Intervall, vorheriger Chemotherapie und Anzahl der Therapielinien. Turner hob insbesondere den Menopausenstatus bei Einschluss in die Studie hervor. Turner: "PALOMA-3 ist die erste Phase-3-Studie mit einer Hormontherapiekombination, die prämenopausale hormonrezeptorpositive Patientinnen einschloss, die zur Ovarsuppression Goserelin erhielten."

Die objektive Ansprechrate (ORR=CR und PR) war in beiden Armen nicht signifikant unterschiedlich (Palbociclib/Fulvestrant: 10,4% vs. 6,3% mit Fulvestrant, p=0,1582). Der klinische Benefit (CR + PR + SD) war mit Palbociclib signifikant höher (34,0 vs. 19,0%).

Dosisunterbrechungen aufgrund von Nebenwirkungen waren bei 54% der Patientinnen im Kombinationsarm notwendig vs. 4% im Fulvestrant-Arm, Zyklusverzögerungen in 22 vs. 1%, Dosisreduktionen in 32 vs. 2% und Therapieabbruch aufgrund von Nebenwirkungen in 2,6% im Kombinations-Arm und 1,7% im Fulvestrant-Arm. Der häufigste Grund für eine Dosisunterbrechung und Dosisreduktion war eine Neutropenie.

Hämotologische Ereignisse waren häufige Nebenwirkungen unter Palbociclib. Am häufigsten war eine Neutropenie (79%) gefolgt von Leukopenie (46%), Anämie (26%) und Thrombozytopenie (19%). Kein signifikanter Unterschied bestand in beiden Gruppen bei den nicht-hämatologischen Nebenwirkungen wie Fatigue, Übelkeit, Kopfschmerz, Diarrhoe, Konstipation oder Alopezie.

Schwere Nebenwirkungen waren in beiden Gruppen nicht unterschiedlich, numerisch waren sie sogar weniger im Kombinationsarm mit Palbociclib (9,6% vs. 14%). Trotz der höheren Neutropenierate unter Palbociclib war die Inzidenz der febrilen Neutropenie sehr niedrig und gleich hoch in beiden Therapiearmen (0,6 vs. 0,6%). Es gab keine Todesfälle aufgrund von Nebenwirkungen bzw. Toxizitäten.

as
Literatur:

Nicholas C. Turner, Jungsil Ro, Fabrice Andre et al. PALOMA3: A double-blind, phase III trial of fulvestrant with or without palbociclib in pre- and post-menopausal women with hormone receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer that progressed on prior endocrine therapy. J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr LBA502) http://abstracts.asco.org/156/AbstView_156_154447.html

 
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