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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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16. Januar 2017

ALL: IKZF1 als weiteres Prädispositionsgen identifiziert

Die Identifizierung des Prädispositionsgens IKZF1 (Ikaros family zinc finger protein 1) bei akuter lymphatischer Leukämie (ALL) wurde auf dem diesjährigen ASH als Late-breaking-Abstract von Michelle Churchman präsentiert. IKZF1 enkodiert Ikaros, einen Zink-Finger-Transkriptionsfaktor, der für die normale Lymphozytenentwicklung benötigt wird. Diese neu identifizierte Risikogen-Variante spielt sowohl bei der Pathogenese als auch für das medikamentöse Ansprechen des Patienten eine Rolle.
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Im Rahmen der entsprechenden Studie von Churchman et al. sind folgende Ergebnisse ermittelt worden: 28 Varianten von IKZF1 wurden bei Kindern mit ALL bzw. B-ALL identifiziert. 3 davon waren Frameshift- oder Nonsense-Mutationen, die zu verkürzten IKZF1-Proteinen führen. Von den restlichen Missense-Mutationen waren 2 in der  N-terminalen DNA-Bindungsdomäne  lokalisiert, 1 in der C-terminalen Dimerisierungsdomäne und 22 in anderen Teilen des IKZF1-Proteins mit einer Anhäufung proximal zu den C-terminalen Zinkfingern.

In murinen BCR-ABL1 Arfnull Vorläufer-B-Zellen haben alle, bis auf vier Varianten (P18T, P420Q, H432Q, und M518K), die Funktion von IKZF1 verschiedentlichst gestört. Im Gegensatz zu Wildtyp(WT)-IKZF1, das zum Wachstumsstillstand geführt hat, wurden 24 der ALL-Variationen toleriert; 18 verursachten eine zelluläre Anhäufung, bei 15 zeigte sich eine zytoplasmatische Fehllokalisation und für 14 von 20 untersuchten Varianten wurde eine signifikante Hochregulation der Adhäsionsmoleküle THY1, ITGA5 und/oder SELL belegt, die normalerweise von IKZF1 unterdrückt werden.

In HEK293T Zellen, zeigten 3 verkürzte IKZF1-Varianten eine dramatische Abnahme der Repression der traskriptionellen Aktivität und formten keine Dimere mit WT-IKZF1 mehr.

Mutationsvarianten der DNA-Bindungsdomäne (R162P, H163Y) waren nicht in der Lage die Transkription des Target-Promotors zu unterdrücken, sondern veränderten die Funktion des WT-IKZF1 dominant negativ.

Bei umfassender Charakterisierung von repräsentativen Varianten (M31V, H163Y, D186Tfs, M306X, und A434G), haben diese in vivo eine Zell-Stroma-Adhärenz in der Knochenmarksnische verursacht und signifikant die Sensitivität von leukämischen Zellen gegenüber Dasatinib, sowohl in vivo als auch in vitro, reduziert.

Fazit: Die Ergebnisse belegen, dass IKZF1 ein weiteres Prädispositionsgen bei ALL ist und deuten darauf hin, dass diese Keimbahn-Risikovarianten bei der Pathogenese und dem Ansprechen auf die Behandlung der Erkrankung Einfluss nehmen.

(übs. v. Red.)
ASH 2016
Literatur:
Churchman ML, Qian M, Zhang R et al.
Abstract LBA-2, "Germline Genetic Variation in IKZF1 and Predisposition to Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia", presented at: ASH Annual Meeting and Exposition; Dec. 3-6, 2016.
http://www.bloodjournal.org/content/128/22/LBA-2
 
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