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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

13. März 2017
Seite 3/4



Ob es Unterschiede zwischen der Wirksamkeit verschiedener PD-1-Antikörper oder PD-1- und PD-L1-Antikörper gibt, ist derzeit noch unklar. Die unterschiedlichen Interaktionspartner der Rezeptoren könnten Unterschiede hervorrufen, was jedoch in präklinischen oder klinischen Studien bislang nicht untersucht wurde. Überraschend waren die sensationellen Ergebnisse des Anti-PD-1-Antikörpers Nivolumab beim therapierefraktären M. Hodgkin (20). In dieser Patientengruppe konnte ein hohes Ansprechen bei 87% der Patienten beobachtet werden und viele Patienten zeigten eine komplette Remission. Dies führte in den USA zu einer schnellen Zulassung des Medikaments, die in diesem Jahr auch für Deutschland zu erwarten ist. Sehr interessante Ergebnisse konnten auch bei Patienten mit Mikrosatelliteninstabilität und Tumoren des gastrointestinalen Trakts beobachtet werden (21). So profitierten gerade beim kolorektalen Karzinom (CRC) solche Patienten, bei denen eine Mikrosatelliteninstabilität nachgewiesen werden konnte, während CRC-Patienten ohne diese genetische Veränderung so gut wie kein Ansprechen aufwiesen. Einige Tumorentitäten, wie das CRC ohne Mikrosatelliteninstabilität, scheinen derzeit durch eine Blockade der PD-1/PD-L1-Expression allerdings therapeutisch nicht besonders gut beeinflussbar zu sein, obwohl gerade in diesem Tumor häufig Immunzellen nachweisbar sind. Ein besseres Verständnis der Interaktion zwischen Tumor und Immunsystem wird hier hoffentlich zu weiteren neuartigen Therapieentwicklungen führen. Das außergewöhnlich gute und langfristige Therapieansprechen, das bei einem Teil der Patienten mit malignem Melanom insbesondere nach Behandlung mit Ipilimumab gezeigt werden konnte, wurde bislang ebenfalls noch nicht für andere Krankheitsentitäten nachgewiesen, was möglicherweise an der kurzen Nachbeobachtungszeit liegen kann. Neue Kombinationstherapien sind allerdings vielversprechend, diesbezüglich weitere Verbesserungen zu erzielen.


Das Problem mit den Biomarkern

Prädiktive Biomarker sind außerordentlich wichtig, um die Patienten zu identifizieren, die besonders gut von einer Therapie profitieren, bzw. jene, die davon nicht profitieren. Folglich kann der letzteren Gruppe eine unwirksame Therapie erspart werden, was natürlich auch gesundheitsökonomisch von Bedeutung ist. Prädiktive Biomarker werden auch benötigt, um Patienten zu identifizieren, denen definierte Kombinationstherapien nutzen oder die ggf. auch ein bestimmtes Nebenwirkungsrisiko haben. Sie sind daher von grundlegender Bedeutung, die Risiko-Nutzen-Analyse einer Therapie zu optimieren. Bei den Immun-Checkpoint-Inhibitoren hat sich die Suche nach verlässlichen Biomarkern allerdings als besonders problematisch herausgestellt. Die Schwierigkeit, verlässliche Biomarker zu finden, ist vermutlich wiederum auf die Komplexität des Immunsystems zurückzuführen.

Die Untersuchung der Expression von PD-L1 im Tumor mittels Immunhistochemie (IHC) steht seit längerem im Fokus vieler Bemühungen, um einen verlässlichen prädiktiven Biomarker zu finden. Hierbei haben sich eine Menge technischer, methodischer aber auch biologischer Fragestellungen und Lösungsversuche ergeben (22). Um die technischen und methodischen Probleme in den Griff zu bekommen, wurden Anstrengungen der Harmonisierung der PD-L1-IHC beim NSCLC unternommen (23). Hierbei wurde ein besonderes Augenmerk auf die verschiedenen Antikörper, den Trainingszustand der Untersucher, aber auch auf biologische Besonderheiten, wie den Zellursprung (Tumorzellen oder Zellen der Tumormikroumgebung) und den Anteil positiver Zellen im Gesamtpräparat gelegt. Die Schwierigkeiten der Heterogenität und Dynamik der PD-L1-Expression sind hingegen noch kaum kontrolliert.

Beim NSCLC haben Studien den klarsten Zusammenhang zwischen PD-L1-Expression und Ansprechen auf PD-1-Antikörper gezeigt und führten zur Erstlinien-Zulassung von Pembrolizumab nur bei NSCLC-Patienten, deren Tumorzellen PD-L1 stark exprimieren (15, 16). Allerdings könnten zukünftige Kombinationstherapien den Nutzen der PD-L1-Färbung beim NSCLC wiederum in Frage stellen (24). Auch beim malignen Melanom hatten die Patienten, deren Tumoren eine hohe PD-L1-Expression zeigten, eine bessere Chance für ein Ansprechen, allerdings profitierten auch Patienten mit geringer oder fehlender Expression von PD-L1 (25).

Beim Nierenzellkarzinom hat sich ein Zusammenhang mit der PD-L1-Expression bislang nicht ergeben (18). Neben PD-L1 werden aktuell weitere potentielle prädiktive Biomarker untersucht (22). Die quantitative Bestimmung der Mutationslast im Tumor hat sich bereits als prädiktiv erwiesen (3, 4), ist derzeit in der Routine allerdings schwer zu etablieren. Möglicherweise werden zukünftig auch Biomarker-Panels entwickelt werden müssen, um die Komplexität besser zu erfassen und den prädiktiven Wert zu verbessern.

Neben guten prädiktiven Biomarkern fehlen uns derzeit jedoch auch verlässliche Surrogat-Marker, die das Ansprechen auf eine Therapie frühzeitig reflektieren. Gerade bildgebende Mehrschicht-Verfahren und deren Auswertung nach den sog. RECIST-Kriterien (response evaluation criteria in solid tumors) haben sich diesbezüglich als problematisch herausgestellt. Unter der Therapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren wurden neue Ansprechmuster beobachtet, die eine frühe Interpretation erschweren (26). So kann es zunächst zu einer Zunahme der Tumorgröße sowie auch zum Neuauftreten von Metastasen kommen und erst nachfolgend zu einem sichtbaren Ansprechen. Es wurden zwischenzeitlich auch neue Auswertungskriterien für Immuntherapien erarbeitet, sog. immune related response criteria (IrRC), die sich jedoch insgesamt noch nicht in der klinischen Anwendung durchgesetzt haben (26, 27). Es fehlen aktuell neue Bildgebungsverfahren, die frühzeitig Ansprecher von Nicht-Ansprechern unterscheiden, insbesondere dann, wenn alternative Therapieoptionen zur Verfügung stehen.
 

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