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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

25. Juli 2020
Seite 1/2
Neoadjuvante Therapie beim frühen HER2+ Mammakarzinom

In Abhängigkeit vom Therapieansprechen individuell weiterbehandeln

Das neoadjuvante Therapiekonzept hat den großen Vorteil der In-vivo-Sensitivitätstestung, weshalb es in den Therapieempfehlungen der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO Mamma) und der S3-Leitlinie favorisiert wird. Besondere Bedeutung hat dies beim frühen HER2-positiven (HER2+) Mammakarzinom. Hier lässt sich – in Abhängigkeit vom Ausgangsrisiko sowie dem Ansprechen unter neoadjuvanter Systemtherapie (NAST) – die weitere post-neoadjuvante Therapie individuell anpassen (1, 2).
Um die Heilungschance von Patienten mit frühem Mammakarzinom zu wahren, müssen nicht nur der Primärtumor entfernt, sondern auch potenzielle Mikrometastasen zerstört werden. Letzteres setzt eine effektive Systemtherapie voraus. Das Therapieansprechen auf die NAST lässt sich bei der nachfolgenden Operation unmittelbar überprüfen. Beim frühen HER2+ Mammakarzinom hat dies besondere Bedeutung. Die pathologische Komplettremission (pCR) gilt hier als Surrogatmarker für die Effektivität der Behandlung und die post-neoadjuvante Behandlung kann in Abhängigkeit vom Rezidivrisiko und dem neoadjuvanten Therapieansprechen individuell angepasst werden (1-4).
Mit Pertuzumab pCR-Rate erhöhen
Ziel der NAST ist es, eine pCR in Brust und Axilla zu erreichen (1). Es ist daher wichtig, neoadjuvant eine effektive Systemtherapie mit einer hohen pCR-Chance einzusetzen. Für Patienten mit frühem HER2+ Mammakarzinom und hohem Rezidivrisiko ist die neoadjuvante Therapie mit Pertuzumab (Perjeta®) und Trastuzumab (Herceptin®) + Chemotherapie heute Standard (1-3). In der zulassungsrelevanten Studie NeoSphere (5) zeigte sich durch die Hinzunahme von Pertuzumab nahezu eine Verdoppelung der pCR-Rate in Brust und Axilla gegenüber Trastuzumab/Chemotherapie (39,3% vs. 21,5% ypT0/is ypN0).

Zwei weitere Studien, die TRYPHAENA- und die BERENICE-Studie (6, 7), bestätigen die hohe Wirksamkeit der neoadjuvanten Behandlung mit Pertuzumab/Trastuzumab. In beiden Studien erhielten die Patienten zusätzlich zu Pertuzumab/Trastuzumab bzw. Trastuzumab eine Taxan-basierte Kombinationschemotherapie mit oder ohne Anthrazyklin. Die doppelte Antikörperblockade erhöhte die pCR-Rate auf bis zu über 60%. Daten aus dem deutschen Register PRAEGNANT (8) unterstreichen die hohe Wirksamkeit der zusätzlichen Pertuzumab-Gabe auch unter Praxisbedingungen. Im Vergleich zu Trastuzumab erhöhte die doppelte Antikörperblockade (jeweils + Chemotherapie) die pCR-Rate um gut 20% und erreichte eine pCR-Rate von 62% (ypT0/is ypN0).

Die Bedeutung einer hohen pCR-Rate zeigt eine große Metaanalyse mit den gepoolten Daten aus 5 randomisierten klinischen Studien: Das Erreichen einer pCR war mit einer besseren Langzeitprognose assoziiert. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass bei zusätzlicher neoadjuvanter Pertuzumab-Gabe die Fernmetastasierung nur halb so hoch lag wie unter Trastuzumab/Chemotherapie (5,4% vs. 11,0%) (9).
Pertuzumab für pCR-Patienten mit hohem Risiko
Bei der post-neoadjuvanten Weiterbehandlung sollte das Rezidivrisiko der Patienten berücksichtigt werden. Aufgrund der Datenlage ist beim HER2+ Mammakarzinom ein differenziertes Vorgehen wichtig: Auch Patienten, deren neoadjuvante Therapie eine pCR erzielt, haben noch ein Rezidivrisiko (Abb. 1). Bei hohem Ausgangsrisiko, z. B. befallenen Lymphknoten (N+) oder negativem Hormonrezeptor (HR)-Status bei Erstdiagnose sollten diese Patienten daher post-neoadjuvant mit Pertuzumab/Trastuzumab weiterbehandelt und die doppelte Antikörperblockade auf insgesamt 18 Zyklen komplettiert werden (3).

Dieses Vorgehen wird durch die Daten der randomisierten adjuvanten Phase-III-Studie APHINITY unterstützt (10). Die 6-Jahres-Daten zeigen für die N+ Patienten eine relative Reduktion des Rezidiv- und Sterberisikos um 28% (HR=0,72) zugunsten von Pertuzumab. Nach 6 Jahren waren im Pertuzumab-Arm noch fast 87,9% der N+ Patienten ohne invasives Rezidiv vs. 83,4% im Kontrollarm. Die 6-Jahres-Rate des invasiv krankheitsfreien Überlebens (iDFS) der Patienten-Subgruppe mit HR-negativer Erkrankung betrug 89,5% vs. 87,0% zugunsten der zusätzlichen Pertuzumab-Gabe (HR=0,83) (11).
 
Abb. 1: Das Erreichen einer pCR unter neoadjuvanter Systemtherapie gilt als Surrogat-marker für eine effektive Therapie. Dennoch bleibt ein Rezidivrisiko bestehen (mod. nach (15-19)). * Abgelesen auf der Kaplan-Meier-Kurve, DFS=krankheitsfreies Überleben, EFS=ereignisfreies Überleben, PFS=progressionsfreies Überleben, pCR=pathologische Komplettremission, non-pCR=invasiver Residualtumor (Brust/Lymphknoten)
Lupe
Abb. 1: Das Erreichen einer pCR unter neoadjuvanter Systemtherapie gilt als Surrogat-marker für eine effektive Therapie. Dennoch bleibt ein Rezidivrisiko bestehen (mod. nach (15-19).
 
Patienten ohne pCR mit Trastuzumab Emtansin behandeln
Für Patienten mit frühem HER2+ Mammakarzinom, deren neoadjuvante Taxan-haltige und HER2-gerichtete Therapie zu keiner pCR führte, ist das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Trastuzumab Emtansin (Kadcyla®) neuer Therapiestandard (14 Zyklen, alle 3 Wochen) (1, 4). Grundlage sind die Ergebnisse der Phase-III-Studie KATHERINE (12). Hier hat Trastuzumab Emtansin das hohe Rezidiv- und Sterberisiko dieser Patienten hoch signifikant um 50% gegenüber Trastuzumab gesenkt (HR=0,50; p<0,001).
 
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