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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

31. Oktober 2018
Seite 3/4

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Veränderungen des Androgenrezeptors
 
AR-Mutationen
 
Etwa 10% der mCRPC-Patienten weisen somatische Punktmutationen in den hormonbindenden Domänen des AR auf, die typischerweise die Spezifität und Antwort auf Androgene sowie andere Steroidhormone verändern und mit einer Funktionssteigerung des AR assoziiert sein können (38). Dabei sind die AR-Mutationen 878A und L702H mit einer Resistenz gegen CYP17-Inhibition z.B. durch Abirateron assoziiert (35). AR-Mutationen in der Ligandenbindungsdomäne wie F876L vermitteln Resistenzen gegen Enzalutamid, indem sie AR-Antagonisten in partielle Agonisten verwandelt (39, 40).
 
 
AR-V7
 
AR-Splice-Varianten sind konstitutiv aktive Formen des AR, die ihre Ligandenbindungsdomäne meist durch ein verändertes Spleißen im Rahmen der RNA-Prozessierung verloren haben. Bis heute wurden verschiedene Splice-Varianten identifiziert, von denen nach heutigem Kenntnisstand AR-V7 die häufigste und biologisch relevanteste sein dürfte (41).
 
In einer Studie mit 62 Patienten mit mCRPC führte eine AR-gerichtete Behandlung mit Abirateron oder Enzalutamid bei keinem der AR-V7-positiven Patienten zu einem PSA-Rückgang ≥ 50%. Dies war mit einem schlechteren PFS und OS im Vergleich zu AR-V7-negativen Patienten vergesellschaftet (42). Eine Aktualisierung der Daten mit einer vergrößerten Patientenkohorte (n=202) zeigte unter Einbeziehung der CTC-Zahl einen PSA-Rückgang ≥ 50% bei 75,5% der CTC-negativen Patienten, 52,2% der CTC-positiven und AR-V7-negativen und 13,9% der CTC- und AR-V7-positiven Patienten (p<0,001) (43).
 
Im Rahmen eines Biomarker-Panels in den Phase-III-Studien zu Abirateron wurde die vermehrte Resistenz gegen Abirateron bei AR-V7-Nachweis in den zirkulierenden Tumorzellen bestätigt (44). Heute geht man davon aus, dass 9% bis 15% der Patienten mit primärer Resistenz gegen Abirateron oder Enzalutamid eine AR-V7 tragen (44). Die Bedeutung von AR-V7 für die Wirksamkeit der Taxane Docetaxel und Cabazitaxel ist derzeit noch nicht abschließend geklärt. Für AR-V7-positive Patienten wurden numerisch teils schlechtere Ergebnisse im Vergleich zu den AR-V7-negativen Patienten berichtet, allerdings ohne statistische Signifikanz (45).
 
 
MSI und MMR-Gendefekte
 
Mikrosatelliteninstabilität (MSI) ist das Ergebnis eines fehlerhaften Einbaus von Basen im Rahmen der DNA-Reparatur, verursacht z.B. durch Gendefekte der sog. DNA-Mismatch-Repair (MMR)-Gene. Folge ist die Entstehung ständig neuer Antigene auf der Oberfläche der Tumorzellen. Eine Häufung von Neoantigenen ist häufig mit einer gesteigerten Aktivität von Checkpoint-Inhibitoren (CIs) verbunden. So konnte in einer Analyse von 12 unterschiedlichen Tumorentitäten mit MMR-Defizienz ein objektives radiologisches Ansprechen bei 53% der Patienten mit 21% kompletten Remissionen durch den PD-1-Inhibitor Pembrolizumab erzielt werden (46). Entsprechend erfolgte eine Zulassungserweiterung für Pembrolizumab durch die FDA unabhängig von der Entität für Patienten mit MMR-Defizienz (46).
 
MMR/MSI-Veränderungen wurden bei 2%-3% der Prostatakarzinome nachgewiesen. Mit einer Häufung darf bei entdifferenzierten Prostatakarzinomen mit primärem Gleason 5-Muster gerechnet werden (47). Auf dem diesjährigen Kongress der American Society of Clinical Oncology (ASCO) wurden Daten einer kleinen Patientenserie mit mCRPC und MMR-Defizienz präsentiert, bei denen in 50% der Fälle ein PSA-Rückgang um mind. 60% durch PD-1/PD-L1-Inhibition herbeigeführt werden konnte (48). Da die Ergebnisse zur Therapie mit CIs derzeit ansonsten eher enttäuschend sind, dürfte MMR/MSI ein sinnvoller Biomarker für deren Einsatz beim Prostatakarzinom sein. Allerdings werden aktuell verschiedene Studien zu CIs in Kombination mit anderen Substanzen wie z.B. Enzalutamid durchgeführt, deren Ergebnisse noch ausstehen.
 
 
DNA-Reparaturmechanismusdefekte
 
Ein DNA-Reparaturmechanismusdefekt liegt bei ca. 12% der Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom, aber nur bei 4%-5% der Patienten mit einem lokalisierten Stadium und lediglich bei 2%-3% der Patienten mit fehlendem Tumornachweis vor (49). In einer großen Kohorte mit > 2.000 Patienten mit Zustand nach radikaler Prostatektomie für ein lokalisiertes Prostatakarzinom entwickelten 23% der BRCA1/2-Träger nach 5 Jahren eine distante Metastasierung, jedoch nur 7% der anderen Patienten. Subgruppenanalysen bestätigten BRCA2-Mutationen als unabhängigen prognostischen Marker für ein schlechteres OS (50). Erste Untersuchungen deuten zudem darauf hin, dass DNA-Reparaturmechanismusdefekte mit einem schlechteren Ansprechen auf die aktuell verfügbaren Standardtherapien verbunden sein könnten (33, 51).
 
Bei Vorliegen eines DNA-Reparaturmechanismusdefekts können jedoch Poly(ADP-ribose)-Polymerase (PARP)-Inhibitoren erfolgreich therapeutisch eingesetzt werden: Sie verhindern die Reparatur von DNA-Einzelstrangbrüchen und führen so zu den letztlich letalen Doppelstrangbrüchen. In der sog. TOPARP-A-Studie zeigten 88% der Patienten mit DNA-Reperaturmechnismusdefekt ein Ansprechen auf den PARP-Inhibitor Olaparib. Die Spezifität der Biomarker-Kombination wurde mit 94% angegeben (52). Weitere Studien zu PARP-Inhibitoren als Mono- oder Kombinationsbehandlungen werden derzeit durchgeführt (53).
 
 
Neuroendokrine Tumormarker
 
Die neuroendokrine Transdifferenzierung wurde als wichtiger Resistenzmechanismus gegen aktuell zur Verfügung stehende Standardtherapien identifiziert. Eine vermehrte Expression der neuroendokrinen Tumormarker wie Chromogranin A oder dieneuronenspezifische Enolase (NSE) korrelierten bei Patienten unter Abirateron-Behandlung signifikant mit einem kürzeren PSA- und radiologischem PFSsowie einem kürzeren OS (54).
 
Zudem konnte gezeigt werden, dass eine Synaptophysin-Expression auf CTC mit einer Resistenz gegen die AR-gerichteten Medikamente Enzalutamid und Abirateron vergesellschaftet ist. In der Multivariaten-Analyse unter Einschluss des Ausgangs-PSA-Werts und der CTC-Zahl sowie dem Patientenalter bestand eine unabhängige signifikante Korrelation der Synaptophysin-Expression mit der Zeit bis zur Krankheitsprogression fort. Eine Zunahme der Synaptophysin-Expression wurde bei Patienten mit nur kurzem Ansprechen auf die Behandlung beobachtet (55).
 
 

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