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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

23. Juli 2019 Zweitlinientherapie beim metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom

H. Rexer, AUO Geschäftsstelle, Seestr. 11, 17252 Schwarz, Prof. Dr. M. Graefen, Organgruppensprecher der Arbeitsgemeinschaft Urologische Onkologie in der Deutschen Krebsgesellschaft e.V., Kuno-Fischer-Str. 8, 14057 Berlin, Prof. Dr. A. Merseburger, LKP der Studie in Deutschland, Universitäts-klinikum Lübeck, Klinik für Urologie, Ratzeburger Allee 160, 23538 Lübeck.

Eine internationale, randomisierte, offene Phase-III-Studie des PARP-Inhibitors Rucaparib im Vergleich zu einer Therapie nach Wahl des Arztes bei Patienten mit metastasiertem kastrationsresistenten Prostatakarzinom (mCRPC) in Verbindung mit einer Störung der homologen Rekombination (TRITON3) – AP 100/18 der AUO.
Der Einsatz von Poly(ADP-Ribose)-Polymerase (PARP)-Inhibitoren führt zu Bruchstellen in DNA-Doppelsträngen, welche die Reparatur von Defekten der homologen Rekombination verhindern und so zum Zelltod durch synthetische Letalität führen. Mit Hilfe molekularer Marker (Mutationen in den Genen BRCA1, BRCA2, ATM) können Patienten ausgewählt werden, bei denen eine solche Reparaturstörung vorliegt. Es sind dies ca. 25% der Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom (inkl. mCRPC). In der vorliegenden Studie soll deshalb der Einsatz von Rucaparib in der Zweitlinientherapie im Vergleich zu Chemotherapie oder Androgenrezeptor (AR)-gerichteter Zweitlinientherapie geprüft werden.

TRITON3 ist eine internationale, randomisierte, offene Phase-III-Studie, die Patienten mit einer Störung der homologen Rekombination und metastasiertem Prostatakarzinom behandelt. Dabei erhalten Patienten in Arm A 2x tägl. 600 mg Rucaparib oral, während Patienten in Arm B eine Therapie nach Wahl des Behandlers erhalten: Entweder Docetaxel/Prednison alle 21 Tage oder Abirateron/Prednison 1.000 mg tägl. oder Enzalutamid 160 mg tägl. (je nachdem, welche AR-gerichtete Therapie in der Erstlinie verabreicht wurde). Die Therapie wird bis zum Auftreten einer radiologischen Progression fortgeführt (mit Ausnahme der Chemotherapie, die auf max. 10 Zyklen begrenzt ist).

Alle Patienten erhalten eine Nachsorgeuntersuchung 28 Tage nach Behandlungsende und eine Langzeitnachsorge alle 12 Wochen bzw. alle 8-12 Wochen für Patienten, welche die Therapie nicht wegen Progression beendet haben. Für Patienten aus Arm B ist nach Progression evtl. ein Wechsel zu Rucaparib möglich.
 
Tab. 1: Teilnehmende Zentren für Patientenzuweisungen.
Ort Kontaktdaten
Augsburg Dr. Bernhard Heinrich, Tel.: 0821/34 465-0,
E-Mail: bernhard.heinrich@hop-augsburg.de
Berlin Prof. Dr. Maria de Santis, Tel.: 030/450-51 52 88,
E-Mail: maria@desantis.cc
Dresden Prof. Dr. Manfred Wirth, Tel.: 0351/458-24 47,
E-Mail: manfred.wirth@uniklinikum-dresden.de
Emmendingen Prof. Dr. Stefan Carl, Tel.: 07641/63 64,
E-Mail: carl_s@t-online.de
Hamburg Prof. Dr. Thomas Steuber, Tel.: 040/74 105-13 38,
E-Mail: steuber@martini-klinik.de
Köln Prof. Dr. David Pfister, Tel.: 0221/478-82 112,
E-Mail: david.pfister@uk-koeln.de
Lübeck Prof. Dr. Axel Merseburger, Tel.: 0451/500-43 601,
E-Mail: axel.merseburger@uksh.de
Mannheim Dr. Kiriaki Hiller, Tel.: 0621/383-20 65,
E-Mail: kiriaki.hiller@umm.de
Nürtingen Dr. Susan Feyerabend, Tel.: 0170/38 09 233,
E-Mail: praxis@studienurologie.de
Tübingen Prof. Dr. Arnulf Stenzl, Tel.: 07071/29-86 613,
E-Mail: urologie@med.uni-tuebingen.de
Wuppertal Dr. Jochen Gleißner, Tel.: 0202/24 806-0,
E-Mail: jgleissner@dgu-team.de

Primärer Endpunkt der Studie ist das radiologische progressionsfreie Überleben (rPFS) anhand unabhängiger radiologischer Bewertungen. Sekundäre Endpunkte sind die objektive Ansprechquote und -dauer (modifizierte RECIST-Kriterien) bei Patienten mit messbarer (nodaler/viszeraler) Erkrankung, Gesamtüberleben (OS), klinische Nutzen-Quote, PSA-Ansprechen von ≥ 50% und ≥ 90%, Dauer bis PSA-Progress, Ergebnisse von Patientenfragebögen sowie Sicherheit und Verträglichkeit der Therapie. Als wichtiger explorativer Endpunkt werden von allen Patienten Blutproben in Bezug auf zirkulierende zellfreie Tumor-DNA und Mutationen von BRCA1, BRCA2, ATM oder anderen homologen Rekombinationsgenen analysiert.
 
Abb. 1: Studienzentren in Deutschland.
 Abb. 1: Studienzentren in Deutschland.


In diese Studie sollen 400 Patienten eingeschlossen werden, davon ca. 30 in 11 deutschen Zentren (Abb. 1). Für etwaige Patientenzuweisungen finden sich Kontaktdaten zu den Zentren in Tabelle 1. Im Folgenden sind die wichtigsten Ein- und Ausschlusskriterien gelistet, um geeignete Patienten zu identifizieren.


Einschlusskriterien

• Histologisch oder zytologisch dokumentiertes mCRPC
• Chirurgische oder medikamentöse Kastration
• Progression nach EINER AR-gerichteten Therapie (Abirateron, Enzalutamid, Apalutamid o.ä.) (Ältere Antiandrogentherapien wie Bicalutamid, Flutamid und Nilutamid werden hierbei nicht einbezogen)
• Progression gemäß PSA-Anstieg, CT/MRT-Befund o. Knochenszintigraphie
• Vorliegen einer Mutation in homologen Rekombinationsgenen (BRCA1, BRCA2, ATM)
• ECOG-PS 0-1
• Lebenserwartung von wenigstens 6 Monaten
• Unterzeichnete Einverständniserklärung
• Alter ≥ 18 Jahre


Ausschlusskriterien

• Vorherige Behandlung mit einem PARP-Inhibitor
• Vorherige Behandlung mit Chemotherapie des mCRPC. Eine Vortherapie mit Taxan-haltiger Chemotherapie des kastrationssensitiven Tumors ist erlaubt.
• Aktives weiteres Malignom mit Ausnahme von kurativ behandeltem nicht-melanomösen Hauttumor, Carcinoma in situ oder oberflächlichem Blasenkarzinom (Patienten mit früherer Tumorerkrankung, die komplett behandelt ist und keine Anzeichen von Aktivität zeigt, können eingeschlossen werden, wenn sämtliche Therapien ≥ 6 Monate und/oder Knochenmarktransplantationen > 2 Jahre vor erster Rucaparib-Gabe abgeschlossen waren.
• Symptomatische und/oder unbehandelte ZNS-Metastasen

Leiter der klinischen Studie (LKP) in Deutschland ist Prof. Dr. Axel Merseburger; seine Aufgaben liegen in der medizinischen Durchführung der Studie, der Abwägung von Nutzen-Risiko der Studie, Umsetzung des Prüfplans in ärztlichen Belangen in Deutschland. Er ist Ansprechpartner für Ethikkommission und Behörden und mit zuständig für die abschließende ärztliche Bewertung der Ergebnisse. Sponsor der Studie ist die Fa. Clovis Oncology Inc., Boulder, CO, USA. Die Studie ist unter der Nummer NCT02975934 bei www.clinicaltrials.gov registriert.

Weitere Details zur Studie unter www.med4u.org/15238

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