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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

17. Februar 2010 Therapeutischer Nutzen des RANK-Ligand-Antikörpers Denosumab in der Osteoonkologie

Ingo J. Diel, Schwerpunktpraxis für gynäkologische Onkologie, Mannheim.

Der Knochen ist ein Organ mit hoher Stoffwechselaktivität, das heißt, es wird ständig Knochen auf- und abgebaut und damit die Möglichkeit zur Adaptation und Änderung geschaffen. Dies ist aus verschiedenen Gründen notwendig. Erstens muss die schnelle Verfügbarkeit von Kalzium im Organismus gewährleistet sein, zweitens muss sich das Skelett an neue Gegebenheiten anpassen (stärkere körperliche Belastung oder lokaler Druck wie bei den häufig eingesetzten Zahnspangen) und drittens müssen sogenannte Mikrofrakturen (microcracks), vergleichbar Schlaglöchern im Asphalt, ausgebessert werden. Diese Umbauvorgänge werden durch spezialisierte Zellen veranlasst. Drei Zelltypen werden unterschieden: Osteoblasten, Osteoklasten und Osteozyten (Abb.1). Osteoblasten differenzieren sich aus mesenchymalen Stammzellen des Knochenmarks und sind insbesondere für den Knochenaufbau verantwortlich. Osteoklasten sind mehrkernige, terminal differenzierte Riesenzellen, fusioniert aus monozytären Vorläuferzellen, die für den Knochenabbau zuständig sind. Osteozyten sind in den Knochen eingebaute, spezialisierte Osteoblasten, die wie Sensoren auf Druck und Biegung reagieren und Informationen weitergeben [1].
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Abb. 1: Schema des Knochenstoffwechsels und der daran beteiligten Zelltypen


Der RANK/RANKL/OPG-Signalweg im Knochenstoffwechsel

Der stetige Umbau des Knochens (Remodeling) wird von Osteoklasten und -blasten bewerkstelligt, die in sogenannten BMUs (Bone Multicellular Units) in millionenfacher Zahl ständig in unserem Körper im Einsatz und von übergeordneten Systemen geregelt sind. Osteoklasten und -blasten, deren molekulare Signalwege erst in den letzten Jahren aufgeklärt wurden, sind in ihrer Funktionsweise aneinander gekoppelt (Coupling).
Da man davon ausgeht, dass Knochen zunächst durch Osteoklasten degradiert wird, postuliert man seit langem ein von aktivierten Osteoklasten ausgehendes und auf Osteoblasten zielendes osteoanaboles Signal. Die dazu formulierten Thesen konnten aber noch nicht durch in-vivo-Untersuchungen belegt werden, so dass dieser Vorgang weiterhin als ungeklärt angesehen werden muss.

Umgekehrt ist die Regulation der Osteoklasten-Differenzierung und -Aktivität durch Osteoblasten gut erforscht. Osteoblasten sezernieren Osteopontin (Adhäsion von Osteoklasten), M-CSF (frühe Differenzierung) und RANKL (receptor activator of nuclear factor-kB ligand), der zunächst membrangebunden ist, dann aber nach proteolytischer Spaltung in die Umgebung abgegeben wird. RANK-Ligand steuert nach Bindung an RANK auf der Osteoklastenoberfläche (Typ-1-Transmembranprotein) sowohl die Differenzierung, als auch die Aktivität der Osteoklasten (Abb. 2) [2-4]. Daneben sezernieren Osteoblasten auch einen als Osteoprotegerin (OPG) bezeichneten Rezeptor für RANKL. OPG besitzt keine transmembranäre Domänen und wirkt als sogenannter Decoy-Rezeptor, der selbst kein biologisches Signal aussendet, sondern RANKL von seiner Bindung an RANK abhält (Abb. 3). Das RANK/RANKL/OPG-System gewährleistet so die ausgewogene Koordination des Remodelings des Knochens [5,6].

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Abb. 2: Zahlreiche Faktoren stimulieren die Expression von RANK-Ligand durch Osteoblasten

Inzwischen ist bekannt, dass die Effekte zahlreicher Modulatoren des Knochenstoffwechsels die Expression von RANKL und OPG beeinflussen. Dazu gehören Sexualhormone, Vitamin D, aber auch parakrine Signalsubstanzen, wie sie auch von Tumorzellen abgegeben werden (Abb. 2). Es ist daher offensichtlich, dass die Hemmung der osteoklastären Aktivität durch RANKL-Blockade ein wünschenswertes therapeutisches Ziel bei metabolischen und malignen Osteopathien darstellt [7].

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Abb. 3: OPG, ein Decoy-Rezeptor, hemmt die Bindung von RANK-Ligand an RANK

Entwicklung von Antikörpern gegen RANKL

Schon bald nach der Entdeckung des RANK/RANKL/OPG-Systems Mitte der 90er Jahre wurden die ersten rekombinanten Proteine zur Hemmung des Signalweges entwickelt (Fc-RANK und Fc-OPG). Erste klinische Untersuchungen mit Fc-OPG zeigten bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose einen deutlichen Abfall der Knochenresorptionsmarker bei unbeeinflussten Anbaumarkern [8]. Dieser Effekt trat nach subkutaner Injektion von Fc-OPG schnell und nachhaltig ein.
Die erste Untersuchung bei Patienten mit Multiplem Myelom und ossär metastasiertem Mammakarzinom mit einem geringfügig veränderten OPG-Molekül (AMGN 0007) folgten bald. In dieser Studie wurden unterschiedliche Dosierungen getestet und mit der antiresorptiven Wirkung von Pamidronat verglichen [9]. Obwohl die Wirksamkeit von AMGN 0007 vergleichbar war mit der von Pamidronat, war es die letzte Studie, die mit OPG durchgeführt wurde. Drei Gründe waren dafür ausschlaggebend. Erstens die Neuentwicklung von Denosumab (AMG 162), das sich als effektiver bei der Senkung der Resorptionsmarker bei geringerer Dosierung erwies. Zweitens die Befürchtung einer Antikörperbildung gegen Fc-OPG und drittens die mögliche Bindung von Fc-OPG an TNF und der damit verbundenen potentiellen Störung der Tumorkontrolle (Abb. 4) [10].

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Abb. 4: Entwicklung von Denosumab aus Vorläufermolekülen. Denosumab ist der erste vollhumane monoklonale Antikörper gegen RANK-Ligand

Denosumab ist ein vollhumaner monoklonaler Antikörper gegen RANK-Ligand und wurde generiert durch Immunisierung von Xenomäusen mit humanem RANKL-Protein. Zunächst entstand ein vollhumaner IgG1-mAk (AMG 161), der aber zytotoxische Effekte an Zielzellen hervorrufen konnte. Daher wurde das Molekül in einen nicht-toxischen IgG2-Antikörper (AMG 162) mit extrem hoher Affinität zu humanem RANK-Ligand konvertiert (Abb. 4).

Erste klinische Studien mit Denosumab in der Onkologie

Derzeit sind bereits über 20.000 Patientinnen mit Denosumab in klinischen Studien behandelt worden. Die meisten Patienten litten an nicht malignen Erkrankungen (Osteoporose, rheumatoide Arthritis u.a.). In der Onkologie sind die Phase-I- und -II-Studien abgeschlossen und publiziert. Die Studien zur Tumortherapie-induzierten Osteoporose (TTIO) sind publiziert. Die Ergebnisse der Zulassungsstudien (Phase III) zur Behandlung von Knochenmetastasen sind ausgewertet (Ausnahme: Prostatakarzinom) und auf Kongressen vorgestellt worden.
Die erste Studie zur Dosisfindung wurde 2006 von Body et al. veröffentlicht [11]. In dieser Untersuchung erhielten 29 Patientinnen mit ossär metastasiertem Mammakarzinom und 25 Patienten mit Mutliplem Myelom nach Randomisierung entweder 0,1, 0,3, 1,0 oder 3,0 mg/kg Denosumab s.c. (eskaliert oder gleichbleibend) oder Pamidronat 90 mg i.v.. Der therapeutische Erfolg wurde in der Reduktion der Serum- und Urinwerte von N-Telopeptiden gemessen. Die Ergebnisse zeigten einen mit Pamidronat vergleichbaren, aber nachhaltigeren Abfall der Knochenabbaumarker (84 Tage bei höchster Dosierung). Die Rate der Nebenwirkungen lag unter der mit Pamidronat.

Eine zweite, von Lipton et al. [12] publizierte Studie verfolgte ein ähnliches Konzept mit dem Ziel der Reduktion von Knochenabbaumarker (uNTx/Cr) als Surrogatparameter für die Osteoklastenhemmung, aber auch des Auftretens skelettaler Komplikationen (Frakturen, Notwendigkeit einer operativen oder Strahlentherapie u.a.). Eingeschlossen in die Untersuchung waren Patientinnen mit ossär metastasiertem Mammakarzinom (n=255). Nach Randomisierung wurden die Studienteilnehmerinnen entweder mit 30, 120 oder 180 mg Denosumab (s.c.) alle 4 Wochen behandelt, oder erhielten die Substanz in einer Dosierung von 60 oder 180 mg alle 12 Wochen (Abb. 5). In einem dritten Arm erhielten die Patientinnen eine osteoprotektive Standardbehandlung mit einem intravenös verabreichten Bisphosphonat (zumeist Zoledronat oder Pamidronat). Die Behandlungsdauer betrug 25 Wochen, gefolgt von einer Nachbeobachtungszeit von weiteren 32 Wochen.

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Abb. 5: Brustkrebs-Patientinnen mit Knochenmetastasen. Phase-II-Studie: Bisphosphonat-naiv

Die Ergebnisse der Reduktion der Urin-Telopeptide waren in den Denosumab-behandelten Gruppen vergleichbar mit denen der Bisphosphonatgruppe, skelettale Komplikationen erlitten 9% der Patientinnen unter Antikörpertherapie, aber 16% unter BP-Behandlung. Als Konsequenz aus dieser Studie wurde die Therapieeinzeldosis zur Behandlung von Patienten mit ossären Metastasen auf 120 mg subkutan festgelegt. In einer dritten, von Fizazi et al. [13] publizierten Studie wurde im Studiendesign insbesondere auf das Verabreichungsintervall abgehoben. Die Patienten erhielten entweder eine übliche Bisphosphonattherapie (n=37) oder Denosumab (allerdings 180 mg) entweder alle 4 Wochen (n=38) oder alle 12 Wochen (n=36). Surrogatmarker für die zu erwartende Effektivität waren wiederum die Abbaufragmente des Kollagenstoffwechsels (NTx/Cr) im Urin. Die Ergebnisse zeigten eindeutig, dass die monatliche Gabe bei mehr Patienten zu einer deutlicheren Suppression des Knochenstoffwechsels führte als bei den Patienten, die den Antikörper nur alle 3 Monate erhielten (Abb. 6). Beide Gruppen zeigten eine Überlegenheit gegenüber dem Bisphosphonatkollektiv, auch im Hinblick auf die Geschwindigkeit des Wirkungseintritts. Dieser rasch eintretende Effekt ist gut erklärbar, da die Unterbrechung des Signalweges durch den RANKL-Antikörper nicht an die Inkorporation der Substanz durch den Osteoklasten gebunden ist (wie bei den Bisphosphonaten). Die Konsequenz aus den zitierten Phase-II-Studien war die Festlegung der Dosierung auf 120 mg alle 4 Wochen in den anschließenden Studien der Phase III in der Onkologie.

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Abb. 6: Phase II Denosumab monatlich vs. 3 Monate Ergebnisse: Anteil der Patienten mit uNTx < 50 nM

Wirkmechanismus von Denosumab bei Knochenmetastasen

Die Behandlung von Knochenmetastasen setzt ein hohes Maß an Erfahrung voraus, um alle vorhandenen Therapieoptionen zum richtigen Zeitpunkt einsetzen zu können. Zu den lokalen Behandlungsmöglichkeiten zählen Strahlentherapie und operative Methoden, zu den systemischen gehören Chemo- und endokrine Therapie (incl. zielgerichteter Antikörper/small molecules), Radioisotopen, Analgetika und letztendlich die antiosteolytische Behandlung mit Bisphosphonaten und RANK-Ligand-Antikörpern. Die beiden letztgenannten unterbrechen die tumorbedingte Zerstörung des Knochens auf etwas unterschiedliche Art und Weise. Um diese Mechanismen zu verstehen soll der Prozess der Tumorosteolyse kurz erläutert werden: Wie in einem „Teufelskreis bzw. Circulus Vitiosus“ unterstützen sich Tumorzellen und Osteoklasten und stehen in einem ständigen „malignen“ Dialog miteinander (Abb. 7) [14,15]. In ihrer Proliferation nicht mehr eingeschränkte metastatische Zellen sezernieren osteoklastenaktivierende Substanzen. Die bekannteste ist das Parathormon-ähnliche Peptid. PTHrP bindet an den PTH-Rezeptor des Osteoblasten. Dieser wiederum gibt RANK-Ligand ab, der an RANK am Osteoklasten bindet und die Fusion und Tätigkeit der knochenabbauenden Zellen steigert. Gleichzeitig ist der regulierende Einfluss von Osteoprotegerin (OPG) herabgesetzt. Beim Abbau der Knochenmatrix werden zuvor eingelagerte Wachstumsfaktoren freigesetzt (z.B. TGF-β, IGF, PDGF u.v.a.), die einen proliferationsfördernden Einfluss auf die metastatischen Zellen haben. Auf diese Art und Weise verschafft sich die Metastase den Raum, in den sie sekundär infiltrieren kann (Abb. 7).

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Abb. 7: Der „Teufelskreis“ der Knochendestruktion bei Knochenmetastasen

Der humane RANK-Ligand Antikörper Denosumab wirkt wie Osteoprotegerin. Das heißt, er unterbricht die Signalübertragung zu RANK am Osteoklasten und zu den monozytären Vorläuferzellen. Dadurch wird die Fusion von Osteoklasten gehemmt und die Aktivität der ausgereiften mehrkernigen Riesenzellen gehemmt. Durch diesen Wirkmechanismus wird der „Circulus Vitiosus“ der metastaseninduzierten Knochenzerstörung unterbrochen (Abb. 8).

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Abb. 8: Inhibition der Tumor-induzierten Knochendestruktion durch Denosumab

Denosumab in der Therapie des ossär metastasierten Mammakarzinoms

Beim ossär metastasierten Mammakarzinom wurde Denosumab in einer Phase-III-Studie in einer Dosierung von 120 mg subkutan alle 4 Wochen (n=1026) gegen Zoledronat 4 mg intravenös alle 4 Wochen (n=1020) getestet. Zielkriterium war die Reduktion der skelettalen Komplikationen in den jeweiligen Behandlungsarmen (primär: Zeit bis zum ersten SRE / non-inferiority; sekundär: Zeit bis zum ersten SRE / superiority und bis zum ersten und den nachfolgenden SREs). Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 17 Monaten erfolgte die erste Analyse der Resultate [16,17]. Patientinnen, die mit Denosumab behandelt wurden, hatten im Vergleich zu den Frauen, die mit dem Bisphosphonat behandelt wurden, signifikant seltener eine skelettale Komplikation (HR 0,77; p=0,001) und ein verlängertes Zeitintervall bis zum Auftreten des ersten Ereignisses (HR 0,82; p=0,01). Besonders deutlich zeigte sich die Überlegenheit des Antikörpers in der „Multiple-Event-Analysis“, bei der nicht nur die erste Komplikation, sondern auch alle weiteren bewertet wurden (Abb. 9). In der Denosumab-behandelten Gruppe traten nur 474 Ereignisse auf im Vergleich zur Zoledronat-behandelten mit 608 gezählten Komplikationen. Allerdings wurden keine Unterschiede für die Gesamtüberlebenzeit gefunden (HR 0,95, p=0,49). Die Bewertung der unerwünschten Wirkungen zeigte eine Verminderung der Zahl akuter Phase Reaktionen bei Patientinnen unter Denosumab (10,4%), gegenüber den mit Zoledronsäure Behandelten (27,3%). Auch renale Komplikationen traten unter der AK-Therapie seltener auf (4,9%) gegenüber der Bisphosphonattherapie (8,5%). Erstaunlicherweise gab es auch im Denosumab-Kollektiv Frauen mit Kieferosteonekrosen (2%) in vergleichbarer, signifikant nicht unterschiedlicher Häufigkeit, wie im Bisphosphonat-Kollektiv (1,4%). Erstaunlich deshalb, weil die bis dahin aufgestellten Theorien zur Entstehung von Osteonekrosen stark auf den Wirkmechanismus der Bisphosphonate ausgerichtet waren. Außerdem zeigt die Studie zum ersten Mal in prospektiver Form, dass die Inzidenz von Kieferosteonekrosen über den oben angegebenen Zeitraum zwischen 1% und 2% liegt.

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Abb. 9: Denosumab in der Behandlung des ossär metastasierten Mammakarzinom


Denosumab zur Therapie von Knochenmetastasen bei soliden Tumoren und Multiplem Myelom (ohne Mamma- und Prostatakarzinom)

Das Studiendesign und die Studienziele waren identisch mit der Untersuchung beim Mammakarzinom. 886 Patienten erhielten Denosumab zur Reduktion skelettaler Ereignisse, 890 erhielten Zoledronsäure alle 4 Wochen. Circa 700 Patienten litten an einem nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom, 180 an einem Multiplen Myelom, die restlichen 900 Patienten waren an zahlreichen anderen Tumorentitäten erkrankt. Die Ergebnisse waren im Hinblick auf das primäre Studienziel vergleichbar mit denen beim Mammakarzinom [18]. Das heißt, die Zeit bis zur ersten Komplikation konnte durch Denosumab verlängert werden (HR 0,84; p=0,0007/non inferiority) (Abb. 10). Dies war aber nicht der Fall für das sekundäre Ziel der Superiority (p=0,06; adjusted). Die Unterschiede zu der Untersuchung beim Mammakarzinom erklären sich aus der großen Heterogenität der Studienpopulation im Hinblick auf den Ursprungstumor und der relativ kurzen Überlebenszeit der Patienten mit Bronchialkarzinom (NSCLC: n=688; SCLC: n=109). Auch in dieser Untersuchung gab es keinen signifikanten Unterschied im Gesamtüberleben und progressionsfreien Überleben. Auch die Auflistung der unerwünschten Wirkungen und Komplikationen zeigte ein ähnliches Bild wie bei den Patientinnen mit ossär metastasiertem Mammakarzinom. Von den mit Zole-dronat behandelten Patienten erlitten 11 eine Kieferosteonekrose (1,3%), von den mit Denosumab behandelten Patienten waren es 10 (1,1%).

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Abb. 10: Solide Tumoren und Multiples Myelom; Zeit bis zum ersten SRE

Fazit

Denosumab zeigte in zwei großen randomisierten Vergleichsstudien eine signifikant verbesserte Effektivität in der Reduktion skelettaler Ereignisse im Vergleich zu Zoledronat bei Patientinnen mit ossär metastasiertem Mammakarzinom und mit soliden Tumoren/Multiplem Myelom (die Daten zum Prostatakarzinom werden erst in diesem Jahr vorgestellt). Die Behandlung mit dem Antikörper ging auch mit einer verminderten Häufigkeit typischer unerwünschter Wirkungen einher, die für eine Behandlung mit Zoledronsäure typisch sind. Für das Auftreten einer Kieferosteonekrose, einer seltenen, aber schwerwiegenden Komplikation, zeigte sich in beiden Gruppen kein signifikanter Unterschied. Denosumab unterscheidet sich von den Bisphosphonaten durch einen schnelleren Wirkungseintritt und eine rasche Reversibilität des Effekts. Außerdem kann in der monatlichen subkutanen Injektion ein Vorteil gegenüber der intravenösen Infusionsbehandlung von BPs gesehen werden. Denosumab kann in Zukunft eine sinnvolle Ergänzung im Armentarium der Behandlungsoptionen von Knochenmetastasen sein und möglicherweise langfristig die Therapie mit Bisphosphonaten ersetzen.

Die Tumor- und Tumortherapie-induzierte Osteoporose

Es ist keineswegs nur die Therapie, die im Rahmen einer Tumorerkrankung zu einer Osteoporose führen kann. Es kann auch die Grundkrankheit selbst sein. Sowohl reduzierte körperliche Aktivität, Immobilisierung, als auch Nausea, Mangelernährung und direkte Effekte des Tumors können zu einer Reduktion der Knochenmasse führen.
Insbesondere aber die medikamentöse Therapie muss als eigenständiger Risikofaktor gesehen werden. Zahlreiche Chemotherapeutika können den Knochen direkt, auch ohne dass es zur Ausschaltung der gonadalen Aktivität kommt, schädigen. Weitaus nachhaltiger wird der Knochen durch den Hypogonadismus beeinträchtigt, der bei Patienten mit hormonempfindlichen Tumoren erklärtes und erwünschtes Therapieziel ist. Beim Mammakarzinom werden 3 Formen der endokrinen Therapie eingesetzt: Die Blockade von Hormonrezeptoren, die Ausschaltung der Gonaden durch Ovarektomie oder GnRH-Analoga oder der komplette Östrogenentzug durch Aromatasehemmer bei der postmenopausalen Patientin, bzw. der Kombination von Kastration und Aromatasehemmern in der prämenopausalen Situation. Entsprechend kommt es bei Patienten mit Prostatakarzinom zu ähnlich deletären Effekten am Knochen. Der Einsatz von Antiandrogenen, Kastration und GnRH-Analoga führt langfristig zu einer Reduktion der Knochenmasse und Steigerung der Frakturhäufigkeit. Abfallende Östrogen- und Androgenspiegel führen zu einem Anstieg von RANKL, bei einem gleichzeitigen Abfall von Osteoprotegerin. Der Einsatz eines RANKL-Antikörpers, wie Denosumab erscheint daher bei beiden Tumorentitäten zur Vermeidung eines Knochenmasseverlustes durch therapiebedingeten Hypogonadismus sinnvoll.

Therapie der TT-induzierten Osteoporose mit Denosumab

Entsprechend den Ergebnissen von Phase-II- und -III-Studien in der Therapie der postmenopausalen Osteoporose wurde die Dosierung bei der Tumortherapie-induzierten Osteoporose ebenfalls auf 60 mg alle 6 Monate festgelegt. Ellis et al. [19] publizierten 2008 die ersten Ergebnisse bei Mammakarzinompatientinnen mit Aromatasehemmer-induzierter Osteopenie. Frauen mit einem T-Score von -1,0 bis -2,5 in der LWS oder im Schenkelhals wurden entweder mit Denosumab über 2 Jahre behandelt (n=127) oder mit Placeboinjektionen (n=125). Knochendichtemessungen (DEXA) wurden zu Studienbeginn durchgeführt, außerdem nach einem, 3, 6, 12 und 24 Monaten.
Nach einem Jahr betrug der Unterschied bereits 5,5% zugunsten der Frauen, die Denosumab erhielten, der Zugewinn nach 24 Monate stieg sogar auf 7,6% an (Abb. 11). Fast alle Frauen, die den Antikörper erhielten, hatten eine Verbesserung der Knochendichte erfahren. Bei der kleinen Anzahl der Studienpatientinnen waren allerdings keine Unterschiede in der Frakturhäufigkeit nachweisbar.

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Abb. 11: RANK-Ligand-Inhibition in der Therapie der Aromatase-Inhibitor-induzierten Osteopenie bei Frauen mit Brustkrebs – Knochendichte der LWS

Das Studienkonzept bei Männern mit nichtmetastasiertem Prostatakarzinom war ähnlich dem der Frauen unter Aromatasehemmern [20]. 734 Patienten unter Androgenentzugstherapie erhielten 60 mg Denosumab alle 6 Monate oder Plazeboinjektionen (n=734). Die Knochendichte in der LWS und in der Hüfte nahm, vergleichbar mit der Mammakarzinomstudie, nach 2 Jahren um 5-7% zu. Zusätzlich führte die Antikörpertherapie bereits nach 12 Monaten zu einer signifikanten Reduktion der kumulativen Inzidenz der vertebralen Frakturhäufigkeit (1,9% vs. 0,3%; p=0,004), die auch nach 2 Jahren (3,3% vs. 1,0%) und 3 Jahren (3,9% vs. 1,5%) nachgewiesen werden konnte (Abb. 12). Sicherlich ist dieses gute Ergebnis auch der großen Zahl von Patienten zu verdanken (6x mehr im Vergleich zur Mammakarzinomstudie).
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Abb. 12: Denosumab bei Patienten mit Androgendeprivation: Inzidenz neuer vertebraler Frakturen
Die Nebenwirkungen in beiden Studien waren im Hinblick auf die Therapie mit Denosumab vernachlässigbar. Insbesondere traten im Vergleich zu den Untersuchungen bei ossär metastasierten Patienten keine Fälle von Kieferosteo-nekrosen auf. Diese Beobachtungen stimmen mit denen zur Behandlung mit Bisphosphonaten überein. Auch dort waren mit der Osteoporosedosis, die nur ein Sechstel der Tumordosis betrug (bei Denosumab ein Zwölftel), keine Osteo-nekrosen aufgetreten.
Denosumab ist bei der Bekämpfung der Tumortherapie-induzierten Osteoporose und der Verhinderung von subsequenten Frakturen ähnlich effektiv wie bei der postmenopausalen Osteoporose und der Therapie beider Entitäten mit Bisphosphonaten. Die Substanz hat wegen der geringen Anzahl unerwünschter Wirkungen und der leichten subcutanen Applikationsweise das Potential die Therapie mit Bisphosphonaten zu ergänzen oder bei pharmakoökonomisch gleichwertiger Anwendung, sogar zu ersetzen.

Prof. Dr. Ingo J. Diel
Schwerpunktpraxis für gynäkologische Onkologie
P7, 16-18
68161 Mannheim
Tel.: 0621/125064-20 Fax:-29
E-Mail: diel@spgo-mannheim.de

12 Prof. Dr. Ingo J. Diel


Abstract
Ingo J. Diel, Mannheim.
Inhibiting osteoclast activity by RANKL blockade is an eligible therapeutic target in treating metabolic and malignant osteodestruction. Monoclonal antibody against RANK ligand denosumab is an effective drug for the prevention of skeletal-related events in metastatic bone disease. Denosumab prevents significantly cancer treatment-induced bone loss in patients with breast and prostate cancer. Its side effects are low and comparable with bisphoshonate therapy.
Keywords: RANK, RANKL, RANKL-antibody,OPG, bone metastases, cancer treatment-induced bone loss (CTIBL), bisphosphonates, denosumab


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