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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

09. Januar 2008 Systemische Therapie mit Sorafenib beim metastasierten Nierenzellkarzinom

Statement

Die systemische Therapie beim metastasierten Nierenzellkarzinom ist nach Ausschöpfung aller operativen Maßnahmen, insbesondere auch der Metastasenchirurgie indiziert [1]. Bis vor einem Jahr standen hierfür vor allem immuntherapeutische Konzepte auf Basis von Interferon alpha und Interleukin-2 in Kombination mit 5-FU zur Verfügung. Unter dieser Behandlung war nur bei Patienten mit kombinierten Therapieansätzen und guter Prognoseklassifikation ein relevantes Ansprechen zu erreichen. Begleiterkrankungen und Nebenwirkungen waren dabei oftmals ein Ausschlusskriterium für die Gabe der vollen intendierten Zieldosis. Die objektive Remissionsrate lag dabei bei 8-30% je nach verwendetem Schema [2, 3].
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Fast 80% der Patienten mit Nierenzellkarzinom (NZK) haben Mutationen oder Deletionen des von-Hippel-Lindau(VHL)-Genes, die in der Folge zu einer Akkumulation von HIF-1 (hypoxia inducible factor) führen. Dies ist einer der wesentlichen pathophysiologischen Mechanismen in der Entstehung von klarzelligen Karzinomen der Niere. HIF führt zur Expression der angiogenetischen und proliferationsfördernden Rezeptoren VEGFR (vascular endothelial growth factor receptor), PDGFR (platelet derived growth factor receptor), EGFR (epithelial growth factor receptor) u.a. [4]. Das Signal der Angiogenese-Rezeptoren wird nach Bindung des spezifischen Liganden über die Tyrosin-Kinase-Domäne des Rezeptors in eine Signaltransduktionskaskade übermittelt, an deren Ende Mechanismen der Zellproliferation, Angiogenese und Apoptoseinhibition stehen. Zudem sind Nierenzellkarzinome extrem gut vaskularisiert, so dass diese Entität als Parademodell für den Einsatz von Angiogeneseinhibitoren gilt.

Sorafenib ist ein Multikinaseinhibitor mit Aktivität gegen VEGFR-2 und -3, PDGFR, p38, Raf-1, b-Raf, FLT-3, c-KIT und RET. Über die Hemmung der Raf-Kinasen inhibiert Sorafenib die Zellproliferation. Dazu kann Sorafenib nicht nur VEGFR blockieren, der für die Ausbildung der Blutgefäßversorgung kleiner Tumoren notwendig ist, sondern auch den PDGFR inhibieren, der zur Stabilisation der Gefäße und Ausbildung größerer Kapillaren benötigt wird und somit eine wichtige Rolle in der Angiogenese großer Tumoren spielt. Insbesondere beim Nierenzellkarzinom, aber auch beim Hepatozellulären Karzinom, lassen sich durch diese Mechanismen die Metastasen signifikant am Wachstum hindern.

Quelle:


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