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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

10. September 2010 Pazopanib – ein neuer Multikinaseinhibitor steht für die Erstlinientherapie des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms zur Verfügung

Der orale Multityrosinkinaseinhibitor Pazopanib (Votrient®) hat im Juni 2010 von der EMA die Zulassung zur Erstlinien-Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms (mRCC) erhalten. Die mit Pazopanib in der Zulassungsstudie erreichte progressionsfreie Überlebenszeit bei nicht vorbehandelten Patienten von 11,1 Monaten ist vergleichbar mit der anderer für die Erstlinienbehandlung des mRCC zugelassenen Therapien. Darüberhinaus zeichnet sich Pazopanib durch ein günstiges Effektivitäts-/Verträglichkeitsprofil aus. Unerwünschte Ereignisse sind meist leicht bis mäßig ausgeprägt, vor allem besonders belastende Nebenwirkungen wie Fatigue, Hand-Fuß-Syndrom, Mukositis und Stomatitis haben eine erfreulich niedrig Inzidenz.
Die Zulassung von Pazopanib beruht auf den Ergebnissen einer doppelblinden multizentrischen Phase-III-Studie [1], die 435 Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom einschloss. Diese waren entweder noch nicht (n=233) oder mit Zytokinen (n=202) vorbehandelt und erhielten randomisiert 800 mg Pazopanib einmal täglich oder Plazebo. Primäres Studienziel war das progressionsfreie Überleben.

Unter Pazopanib kam es zu einer signifikanten Verlängerung der medianen progressionsfreien Überlebenszeit, unabhängig von einer Vorbehandlung. Die mit Pazopanib erreichte progressionsfreie Überlebenszeit betrug bei den nicht vorbehandelten Patienten 11,1 Monate im Vergleich zu 2,8 Monaten in der Plazebogruppe (Abb.1). Bei den mit Zytokinen vorbehandelten Patienten betrug der Unterschied 7,4 vs. 4,2 Monate, in der gesamten Gruppe 9,2 vs. 4,2 Monate. In allen untersuchten Subgruppen, stratifiziert nach Risikogruppen, Geschlecht, Alter und Performance-Status war Pazopanib gleich wirksam.

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Abb. 1: Pazopanib (Votrient®) verlängert signifikant das progressionsfreie Überleben in der Erstlinientherapie bei nichtvorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (nach Sternberg et al. [1])

Das Gesamtüberleben unterschied sich in der Interims-analyse nicht signifikant in beiden Gruppen (21,1 vs. 18,7 Monate) was u.a. wahrscheinlich darin begründet ist, dass 48% der Patienten aus der Plazebogruppe bei einem Progress Pazopanib und 13% eine andere Folgetherapie erhalten hatten.

Pazopanib zeichnet sich durch sein Verträglichkeitsprofil aus

Das Verträglichkeitsprofil von Pazopanib erwies sich als günstig. Nebenwirkungen der Schweregrade 3/4 traten mit relativ niedriger Inzidenz auf. Am häufigsten (>20%, alle Grade) fanden sich Durchfälle, Blutdrucksteigerungen, farbliche Veränderungen der Haare, Übelkeit, Anorexie und Erbrechen. Die häufigste Laborwertabweichung vom Schweregrad 3 oder 4 war eine Erhöhung der Leberenzymwerte, die meist asymptomatisch war und innerhalb der ersten 4 Monate der Behandlung auftrat. Hervorzuheben ist, dass es zu keinen klinisch relevanten Myelosuppressionen kam. Auch die als „klassentypisch“ für Tyrosinkinaseinhibitoren (TKIs) geltenden Nebenwirkungen wie Fatigue, Mukositis, Hand-Fuß-Syndrom und Stomatitis wurden mit relativ niedriger Inzidenz beobachtet und waren meist nur mild bis mäßig ausgeprägt (Abb. 2). Untersuchungen zur Lebensqualität haben gezeigt, dass diese durch die Einnahme von Pazopanib zu keiner Zeit negativ beeinflusst wird.

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Abb. 2: Ausgewählte Klasseneffekte der Multityrosinkinaseinhibitoren unter Pazopanib (Votient®) im Vergleich zu Plazebo (nach Sternberg et al. [1])

Unterschiedliche Rezeptoraffinität

Die Ursache für das unterschiedliche Verträglichkeitsprofil von Pazopanib im Vergleich zu anderen TKIs wird in dem unterschiedlichen Rezeptoraffinitätsprofil vermutet. Pazopanib bindet wie Sunitinib und Sorafenib z. B. an die für die Angiogenese relevanten Targets VEGFR 1,2,3 und PDGFR α,β sowie an c-Kit. Pazopanib hat jedoch in vitro eine 6x höhere Affinität zu VEGFR-2, dem Hauptmediator der VEGF-vermittelten Angiogenese, als Sunitinib [2,3]. Das in vitro dargestellte Tyrosinkinaseprofil ist zudem für Pazopanib spezifischer als für Sunitinib. Die Unterschiede zwischen Sunitinib, Sorafenib und Pazopanib in ihrem Verträglichkeitsprofil, insbesondere der Myelosuppression, lassen sich durch die unterschiedliche Aktivität gegen die Rezeptoren c-Kit und Flt-3 erklären. Flt-3 und c-Kit werden auf hämatopoetischen Stammzellen und Vorläuferzellen exprimiert und spielen bei der Regulierung von Proliferation und Differenzierung der hämatopoetischen Vorläuferzellen eine entscheidende Rolle. Die Affinität von Pazopanib zu dem Rezeptor Flt-3, der eine wesentliche Rolle in der Hämatopoese spielt, ist in vitro ca. 350 Mal niedriger als die von Sunitinib und ca. 10 Mal niedriger als die von Sorafenib [2].

Die Verträglichkeit von Pazopanib erlaubt eine kontinuierliche Gabe ohne Therapiepausen. Dies ist von klinischer Bedeutung, da eine kontinuierliche Hemmung dem Wirkprinzip der Angiogenese entgegenkommt und eine Voraussetzung für die Effektivität antiangiogenetischer Substanzen zu sein scheint. Wie Professor Gero Kramer, Wien, auf dem 36. Bayerischen Österreichischen Urologenkongress in München berichtete, kann es zum Beispiel unter Sunitinib zu einem sog. „flair-up“ Phänomen kommen, bei dem sich in den Therapiepausen wieder ein Tumorwachstum zeigt.

Auf die Bedeutung einer kontinuierlichen Therapie und der Höhe der Zytokinspiegel für die Prognose weisen inzwischen mehrere kürzlich vorgestellte Studien hin: Eine Studie von M. Johannsen et al. [4] zeigte, dass es kurz nach Absetzen eines TKI (drug holiday) wieder zu einem Anstieg der Wachstumsfaktoren kommt.

Votrient® wurde aufgrund seiner überzeugenden Daten bereits in die gängigen Behandlungsrichtlinien der NCCN, EAU und ESMO dieses Jahr aufgenommen [5].

Ausblick

Unter kontinuierlicher Therapie mit antiangiogen wirkenden Substanzen werden zwar selten Komplettremissionen erzielt, jedoch lange anhaltende stabile Krankheitsverläufe, die per se ein Behandlungserfolg sind und einen wesentlichen Fortschritt darstellen, der in den letzten 5 Jahren in der Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms erreicht werden konnte.

Zukünftiges Ziel ist es, mit gut verträglichen Substanzen das Nierenzellkarzinom in eine chronische Krankheit zu überführen und – eventuell durch die Kombination mit anderen wirksamen, additiv oder synergistisch wirkenden Substanzen – mehr komplette Remissionen zu erzielen. Durch eine noch stärker individualisierte Therapie anhand prädikiver Biomarker soll es des weiteren gelingen, jedem Patienten die für ihn optimale Behandlung zukommen zu lassen.

GlaxoSmithKline führt derzeit eine internationale plazebokontrollierte, randomisierte klinische Studie der Phase III (COMPARZ*) durch, in der die beiden Multikinase-Inhibitoren Pazopanib (800 mg) und Sunitinib (50 mg im 4/2 On-Off-Schema) in der Erstlinientherapie des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms bei 876 Patienten direkt verglichen werden. Ziel dieser Studie ist es, die Hypothese zu prüfen, ob Pazopanib bei gleicher Effektivität wie Sunitinib sich durch eine bessere Verträglichkeit auszeichnet.

* COMParing the efficacy, sAfety, and toleRability of paZopanib vs Sunitinib in first-line advanced and/or metastatic renal cell carcinoma (RCC)

1. Sternberg CN, et al. Pazopanib in Locally Advanced or Metastatic Renal Cell Carcinoma: Results of a Randomized Phase III Trial. J Clin Oncol 2010;28
2. Kumar et al. Br J Cancer 2009;101:1717–23;
3. Karaman et al. Nat Biotechnol 2008;26:127–32.
4. Johannsen M. Can tyrosine kinase inhibitors be discontinued in patients with metastatic renal cell carcinoma and a complete response to treatment? A multicentre, retrospective analysis Eur Urol 2009, 55:1430
5. www.nccn.org, www.uroweb.org/guidelines/online-guidelines; www.esmo.org

Mit freundlicher Unterstützung von GlaxoSmithKline

Quelle:


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