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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

08. Januar 2004 Neuere Aspekte der chirurgischen Therapie des Pankreaskarzinoms

M. Bahra, PD J.M. Langrehr; Chirurgische Klinik und Poliklinik, Charité, Campus Virchow-Klinikum, Humboldt Universität zu Berlin

Die chirurgische Behandlung des Pankreaskarzinoms stellt weiterhin den einzig kurativen Therapieansatz dar und ist somit die Therapie der ersten Wahl. Dabei ist der Chirurg ein wesentlicher prognostischer Faktor für die perioperative Mortalität und Morbidität sowie für das Langzeitüberleben des Patienten. In den letzten Jahren sind erhebliche Fortschritte bezüglich der chirurgischen Therapie des Pankreaskarzinoms gemacht worden. In den 60er Jahren lag die perioperative Mortalitätsrate noch zwischen 30- 60%. In spezialisierten Zentren liegt die perioperative Mortalitätsrate heutzutage unter 5%. Die Indikation zur Resektion kann gestellt werden, wenn keine Fernmetastasen vorliegen und der Tumor lokal resezierbar ist. Dabei werden 5-Jahres-Überlebensraten von 10-25% erreicht. Die Resektion im Sinne einer palliativen Therapie bei fortgeschrittenen Tumorstadien wird für Zentren mit niedriger Morbidität sowie Mortalität mehr und mehr diskutiert und zur Zeit in Form von kontrollierten Studien untersucht.
Bei der chirurgischen Therapie des Pankreaskopfkarzinoms steht heute neben der klassischen Whipple´schen Operation die pyloruserhaltende partielle Pankreatoduodenektomie (PPPD) zur Verfügung. Beide Verfahren gelten als gleichwertig hinsichtlich Radikalität und perioperativer Morbidität. Der Stellenwert einer erweiterten Lymphadenektomie ist letztendlich noch nicht geklärt und kann nicht generell empfohlen werden. Radikalere Resektionsverfahren mit Gefäßresektionen bei Infiltration venöser oder auch arterieller Hauptstammgefäße sind spezialisierten Zentren vorbehalten, können aber in Einzelfällen sicher durchgeführt werden.
Aufgrund der deutlichen Fortschritte der Pankreaschirurgie der letzten Jahre sollten Patienten mit Verdacht auf Pankreaskopfkarzinom, bei fraglichen Befunden zur endgültigen Abklärung der Resektabilität, in spezialisierten Zentren vorgestellt werden.

Geschichte der Pankreaschirurgie
Operationen am Pankreas galten aufgrund der hohen Morbidität und Mortalität noch vor ca. 100 Jahren als nicht durchführbar. Als Alternative wurden palliative chirurgische Verfahren im Sinne der Hepatikojejunostomie sowie der Gastroenterostomie favorisiert. Im Jahre 1909 führte Walter Kausch die erste erfolgreiche Pankreatikoduodenektomie bei einem Patienten mit Papillenkarzinom durch. Erst 1935 wurde das Verfahren von dem amerikanischen Chirurgen A. O. Whipple erneut angewandt. Im Folgenden wurde die bis heute gültige, standardisierte Operation des Pankreaskopfkarzinoms begründet. Bei der klassischen Operation nach Kausch-Whipple wird der Pankreaskopf, das Duodenum, der distale Gallengang inklusive Gallenblase sowie ein Drittel des Magens entfernt. Die Rekonstruktion des Gallenganges erfolgt über eine Hepatikojejunostomie, das Restpankreas wird über eine Pankreatikojejunostomie, der Magen über eine Gastrojejunostomie rekonstruiert. 1942 führte der englische Chirurg Kenneth Watson erstmals eine pyloruserhaltende Pankreaskopfresektion (PPPD) durch. Dabei wird auf die Resektion des Magens verzichtet und das Duodenum postpylorisch abgesetzt. Der Vorteil des Verzichtes auf eine partielle Gastrektomie liegt im Erhalt der physiologischen Magenentleerung durch den Erhalt der Pylorusfunktion. Dieses Verfahren hat sich in den letzten Jahren als gleichwertiges Resektionsverfahren neben der klassischen Whipple-Operation etabliert. In verschiedenen Studien konnte gezeigt werden, dass die pyloruserhaltende Pankreaskopfresektion (PPPD) auch im Sinne der Radikalität eine vergleichbare Mortalität und Morbidität mit der klassischen Whipple-Operation hat (Abb. 1).

Whipple versus PPPD
Vergleichsstudien zu den beiden Verfahren Whipple-OP versus PPPD erbrachten eine längere mittlere Operationszeit sowie einen durchschnittlich höheren Blutverlust bei der Whipple-Prozedur im Vergleich zur PPPD. Die chirurgischen Komplikationen wie postoperative Blutungen, Pankreasfisteln, Infektionen sowie Magenentleerungsstörungen waren in beiden Gruppen nicht signifikant unterschiedlich. Beide Verfahren können somit als nebeneinander gleichwertige chirurgische Therapien angesehen werden. 0

Lymphadenektomie
Die Resektion der Lymphknoten im Bereich des Ligamentum hepatoduodenale sowie der peripankreatischen Lymphknoten sollte standardmäßig durchgeführt werden, da bei Diagnosestellung bereits ca. 80% der Patienten Lymphknotenmetastasen aufzeigen. In den letzten Jahren wurde unter der Vorstellung einer größeren Radikalität die sogenannte erweiterte Lymphknotendissektion eingeführt. Diese schließt eine Lymphknotendissektion der Lymphknotenstationen paraaortal, paracaval, der V. mesenterica superior/inferior und der V. lienalis ein. Des weiteren wird zusätzlich der Milzhilus und/oder der Nierenhilus beidseits lymphadenektomiert. Zusätzlich werden bei diesem Verfahren die Lymphknoten an der A. mesenterica superior und inferior, der A. lienalis und des Truncus coeliacus entfernt. Bisher gibt es keine prospektiv randomisierten Studien, die einen Vorteil der erweiterten Lymphadenektomie im Vergleich zur Standardlymphadenektomie zeigen konnten. In einer prospektiv randomisierten Multizenterstudie wurde die Standardlymphadenektomie (n=40) versus erweiterter Lymphadenektomie (n=41) verglichen. Obwohl 19% der lymphknotennegativen Patienten über drei Jahre überlebten, konnte die Studie keinen statistisch signifikanten Unterschied bezüglich des Überlebens zwischen den beiden Gruppen zeigen. In einer an der Johns Hopkins University in Baltimore MD, USA durchgeführten Vergleichsstudie konnte in der Gruppe der radikal lymphadenektomierten Patienten eine höhere Rate an Pankreasfisteln, Magenausgangsstenosen und einem damit verbundenen verlängerten Krankenhausaufenthalt aufgezeigt werden. Henne-Bruns et al. konnten in einer prospektiven Vergleichsstudie keinen Überlebensvorteil bei Patienten nach erweiterter Lymphadenektomie zeigen. Patienten mit erweiterter Lymphadenektomie zeigten hingegen deutlich erhöhte postoperative Komplikationsraten.
Wegen der deutlichen Zunahme der Nebenwirkungen und des fehlenden Nachweises eines positiven Einflusses auf das Ergebnis, wird in unserem Zentrum eine erweiterte Lymphknotendissektion nicht durchgeführt. 1

Pankreasanastomose
Die Pankreasanastomose gilt als die Achillesferse der Pankreasresektion. Anastomoseninsuffizienzen im Bereich dieser Anastomose sind mit einer hohen Morbidität und Mortalität behaftet. Die Standardanastomose stellt die Pankreatikojejunostomie dar. Im Gegensatz zur Pankreatikojejunostomie bei der Resektion im Rahmen der Behandlung der chronischen Pankreatitis, bei der das Pankreasgewebe durch die entzündlichen Veränderungen derb und sklerotisch ist, bietet das oft zarte Pankreasgewebe beim Pankreaskopfkarzinom kein optimales Nahtlager. Aus diesem Grund liegt bei Karzinompatienten das Risiko einer Anastomoseninsuffizienz auch heute noch zwischen 5 -15%. In spezialisierten Zentren liegt die Anastomoseninsuffizienzrate um 5%.
Verschiedene Modifikationen etablierter Anastomosentechniken liegen heutzutage vor. In unserer eigenen Klinik wird die Matratzennaht der in den meisten Zentren verwendeten Gang-Mukosa-Naht vorgezogen (Abb. 2).
Eine weitere Anastomosentechnik stellt die Pankreatikogastrostomie dar. Eine prospektive Untersuchung dieser Anastomose zeigte jedoch keinen Vorteil im Vergleich zur Pankreatikojejunostomie.
Pankreatoduodenektomie bei Gefäßinfiltration
Aufgrund der frühen Metastasierung, eines disseminierten Lymphknotenbefalls bzw. einer Gefäßinfiltration sind primär nur etwa 22% der Fälle kurativ resektabel. Eine Tumorinfiltration der V. portae z.B. stellt aber heute keine Kontraindikation zur Pankreaskopfresektion mehr dar. Es hat sich gezeigt, dass die Mortalität nach partieller Pfortaderresektion nicht signifikant höher liegt als bei Operationen ohne Gefäßresektion. Durch ein solches Verfahren kann für den Patienten eine R0-Situation erreicht werden, obgleich es noch keine gesicherten Daten gibt, welche den prognostischen Vorteil einer Pfortaderresektion beweisen. Gleiches gilt für die Infiltration der V. mesenterica superior. In diesem Zusammenhang sei darauf hingewiesen, dass sich nur bei ca. 50% der Patienten mit präoperativem Verdacht auf eine Pfortaderinfiltration die Tumorinfiltration histologisch bestätigen lässt. Patienten, bei denen in der Schnittbildgebung der Verdacht auf eine Infiltration der Pfortader geäußert wird, sollten daher unbedingt in einem erfahrenen Zentrum vorgestellt werden, um dort die letztendliche Resektabiltät klären zu lassen. Eine mehr als die halbe Zirkumferenz umfassende Infiltration oder Ummauerung der A. hepatica bzw. A. mesenterica superior stellt in der Regel eine Kontraindikation für eine kurative Resektion dar. 2

Resektion bei Pankreaskorpus – und Pankreasschwanzkarzinom
Die Standardtherapie bei Karzinomen im Korpus bzw. Schwanzbereich ist die sog. Pankreasschwanz- bzw. Pankreaslinksresektion. Durch die fehlenden Frühsymptome wie z.B. Ikterus wird das Pankreasschwanzkarzinom häufig erst im fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert. Bei der Pankreaslinksresektion wird der Pankreasschwanz mit den peripankreatischen Lymphknoten und der Milz reseziert. Je nach Ausmaß des Tumors und den daraus resultierenden Resektionsgrenzen muss die Resektion bis an den Pankreaskopf heran ausgeweitet werden, d.h. eine sog. subtotale, linksseitige Pankreatektomie durchgeführt werden. Der Pankreasstumpf wird in der Regel mit einer Pankreatikojejunostomie versorgt. Die 5-Jahresüberlebensrate nach Pankreaslinksresektionen wird mit bis zu 15% angegeben. Damit hat das Pankreasschwanzkarzinom eine schlechtere Prognose als das Pankreaskopfkarzinom. Außerdem sind die Resektionsraten beim Pankreasschwanz-/Pankreaskorpuskarzinom wegen der fehlenden Symptomatik im allgemeinen bedeutend geringer als beim Pankreaskopfkarzinom.

Totale Pankreatektomie
In den Anfängen der Pankreaschirurgie schien mit dem Konzept einer totalen Pankreatektomie eine Lösung für die Problematik der hohen Morbidität sowie Mortalität nach Pankreaskopfresektion gefunden zu sein. Verschiedene Gründe sprachen für die radikale Entfernung der gesamten Bauchspeicheldrüse. Durch die Entfernung des gesamten Pankreas sowie der Milz inklusive der Lymphknoten im Bereich der A. gastrica sinistra versprach man sich einen Gewinn hinsichtlich der Radikalität. Unter der Vorstellung eines multizentrischen Tumorbefalls des Pankreas galt die totale Pankreatektomie als radikalster Therapieansatz. Gleichzeitig konnte auf die zur damaligen Zeit mit einer hohen Komplikationsrate behafteten Pankreatikojejunostomie verzichtet werden. Es zeigte sich jedoch, dass die Mortalität vergleichbar mit der nach der Whipple-OP war. Hinsichtlich des Langzeitüberlebens bot die totale Pankreatektomie keinerlei Vorteil im Vergleich zur Whipple´schen OP. Heute weiß man, dass die totale Pankreatektomie aufgrund des postoperativen Insulinbedarfs und der schwierigen Blutzuckereinstellung mit einer erhöhten Morbidität und einer starken Beeinträchtigung der Lebensqualität der Patienten einhergeht. Die Indikation zur totalen Pankreatektomie sollte daher auf individuelle Fälle beschränkt bleiben, z.B. bei Tumorbefall des gesamten Pankreas.

Palliative Bypass-Verfahren
Im Falle eines inoperablen Pankreaskarzinoms mit Magenausgangsstenose sollte die Möglichkeit einer Gastroenterostomie zur Wiederherstellung der Nahrungspassage erwogen werden. Dabei wird eine Jejunumschlinge retrokolisch an die Magenhinterwand anastomosiert. Ein weiteres nichtresektives Verfahren stellt die Durchführung einer biliären Bypass-Operation dar. Durch die Anlage einer Hepatikojejunostomie wird der Galleabfluss auch bei Stenosierung des Ductus hepaticus communis gewährleistet und dem Patienten damit belastende endoskopsiche Stentapplikationen erspart.

Palliative Pankreasresektionen
Aufgrund der niedrigen perioperativen Mortalität und Morbidität wird zunehmend die Möglichkeit einer palliativen Pankreasresektion auch bei bestehender Leberfilialisierung diskutiert. Erste Studien konnten zeigen, dass die Mortalität sowie Morbidität bei einer palliativen Resektion keine signifikanten Unterschiede im Vergleich zur kurativen Resektion bzw. zu den palliativen Bypass-Verfahren aufweisen. Zur Zeit werden die zu erfüllenden Kriterien und die möglichen Vorteile eines solchen Ansatzes in Form einer Multizenterstudie evaluiert. Voraussetzung für eine palliative Pankreasresektion ist die Durchführung an einem spezialisierten Zentrum mit niedriger perioperativer Mortalität und Morbidität.

An welchem Zentrum sollte operiert werden ?
Es ist bekannt, dass eine Abnahme der Krankenhausmortalität mit der Zunahme der Operationszahlen assoziiert ist. Der größte Unterschied zwischen Institutionen mit niedrigen Operationszahlen gegenüber Krankenhäusern mit hohen Operationszahlen findet sich bei der Pankreasresektion. Birkemeyer et al. berichten über Mortalitätsraten von 16% bei Krankenhäusern mit durchschnittlich einer Pankreasresektion pro Jahr im Vergleich zu 3,8% bei mehr als 16 Eingriffen pro Jahr. Pankreasresektionen sollten daher ausschließlich an spezialisierten Zentren, d.h. Zentren mit hoher Fallzahl durchgeführt werden (Abb. 3).

Zusammenfassung
In den letzten Jahren konnten die Ergebnisse in der Pankreaschirurgie signifikant verbessert werden. Niedrige perioperative Mortalität sowie eine Steigerung der 5-Jahres-Überlebensrate bei potenziell kurativ operierten Patienten bis zu 20% haben die Pankreatikoduodenektomie zu einer standardisierten chirurgischen Behandlungsform des Pankreaskarzinoms werden lassen. Die chirurgische Behandlung des Pankreaskarzinoms sollte an spezialisierten Zentren durchgeführt werden. Nur an solchen Zentren mit hohen Fallzahlen und einer damit verbundenen niedrigen perioperativen Mortalitätsrate ist die Pankreaskopfresektion als sicheres Verfahren anzusehen. Die etablierten Operationsverfahren nach Whipple sowie die pyloruserhaltende Pankreaskopfresektion sind hinsichtlich der Operationsrisiken und der onkologischen Radikalität gleichwertig. Da die radikale chirurgischen Resektion als wahrscheinlich wichtigster prognostischer Faktor anzusehen ist, sollten Patienten mit fraglich resektablen Pankreaskopftumoren unbedingt in einem Zentrum zur weiteren Abklärung der Resektabilität vorgestellt werden. Bei der Behandlung des Pankreaskarzinom spielt die Zusammenarbeit zwischen Onkologen, Gastroenterologen und Chirurgen eine immer größere Rolle. In diesem Zusammenhang sollte auch auf die zunehmende Bedeutung multimodaler Therapiekonzepte hingedeutet werden. Die neoadjuvante und/oder adjuvante chemotherapeutische oder strahlentherapeutische Behandlung von Patienten mit Pankreaskopfkarzinom ist zur Zeit Gegenstand von multizentrischen Studien und dahingehende Therapiekonzepte sollten auch nur im Zusammenhang mit entsprechenden Studien durchgeführt werden. Kommt es nach einer erfolgreichen Resektion des Pankreastumors zu einem Tumorrezidiv, sollte die Weiterbehandlung in Zusammenarbeit mit ausgewiesenen onkologischen Zentren erfolgen und den Patienten die heute durchaus erfolgreichen palliativen Therapiekonzepte beim Pankreaskarzinom nicht vorenthalten werden.

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