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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

20. Juli 2008 Mammakarzinom: Bisphosphonate senken Rückfallrisiko

American society of clinical oncology, ASco 2008 - Chicago, Ill., USA, 29.5. - 4.6.2008

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Herr Professor Diel, hat Sie das Ergebnis der ABCSG-12-Studie überrascht?

Zunächst haben mich die Ergebnisse nicht überrascht, sondern sehr gefreut. Denn die österreichische Studie hat exakt die Resultate bestätigt, die wir vor 10 Jahren im New England Journal of Medicine publiziert hatten. In unserer Studie bei Hochrisikopatientinnen, konnten wir zum ersten Mal zeigen, dass Bisphosphonate in der adjuvanten Situation gegeben, das Rückfallrisiko senken und die Mortalität verbessern. Unsere Ergebnisse wurden ja auch wenige Jahre später durch eine weitere Studie (Powles et al. JCO 2002) untermauert. Die letztgenannte Untersuchung hatte eine ähnlich große Zahl von Patientinnen wie die ABCSG-12 eingeschlossen.

Was mich allerdings sehr überrascht hat, war die Tatsache, dass man anscheinend mit nur 2 Infusionen Zoledronat genauso viel erreichen kann, wie mit der täglichen Gabe von Clodronat. Diese Dosierung entspricht mehr der Menge, die bei der Osteoporose eingesetzt wird und nicht der Hochdosisbehandlung bei Knochenmetastasen. Das erklärt allerdings auch die geringe Rate an Nebenwirkungen.

Kann man davon ausgehen, dass Bisphosphonate einen direkten antitumorösen Effekt haben?

Das ist genau der Punkt, der in den letzten Jahren immer wieder diskutiert wurde. Ist es ein direkter antitumoröser Effekt auf disseminierte Tumorzellen, die an der Knochenoberfläche liegen oder entzieht man den Zellen den Wachstumsreiz (indirekte Wirkweise)? Ich muss gestehen ich war bisher ein Verfechter der ersten Hypothese und glaubte daher auch, dass ein täglicher Einsatz eines Bisphosphonats sinnvoller sei, als eine Intervalltherapie. Die ABCSG-Daten lassen mich aber zweifeln. Das primäre therapeutische Ziel für Bisphosphonate ist der Osteoklast, der durch die Inkorporation des Medikaments in die Apoptose gelenkt wird. Wir haben zwar zahlreiche Hinweise, dass Bisphophonate auch eine direkte zytotoxische Wirksamkeit (in Zellkulturen) haben. Es erscheint mir aber unwahrscheinlich mit nur zwei Dosen Zoledronat die „Sleeper“-Zellen im Knochenmark zu eradizieren. Es ist sicher die Normalisierung des Knochenstoffwechsels durch die antiresorptive Therapie, die den Effekt einleitet. Aus zahlreichen präklinischen Untersuchungen wissen wir das. Warum in allen drei positiven Studien auch eine Reduktion viszeraler Metastasen nachweisbar war, bleibt unklar. Vielleicht sind das Knochenmark und der Knochen ein Zellreservoir für sekundäre metastatische Effekte. Und durch die Prävention von Knochenmetastasen wird diese Quelle verschlossen. Dazu müssten wir noch mehr über die Pathophysiologie der Metastasierung wissen.

Ist die antitumoröse Wirkung der Bisphosphonate ein Klasseneffekt? Sind auch andere Bisphosphonate wirksam?

Natürlich; es gibt inzwischen 3 positive Studien mit zwei unterschiedlichen Medikamenten und zwei Applikationsformen. Die vierte, negative Untersuchung aus Finnland gilt unter Spezialisten als unbrauchbar. Zu viele Protokollverletzungen, Unausgewogenheiten bei Therapien und Prognosefaktoren in beiden Gruppen und Fehlinterpretationen der Daten sind inzwischen bekannt geworden. Andere Untersuchungen laufen derzeit noch, u.a. die NSABP B-34 mit oralem Clodronat, die SWOG-37 mit oralem Clodronat, oralem Ibandronat und Zoledronat i.v. Die AZURE- und ZoFAST-Studien mit Zoledronat und Studienkonzepte in denen die Wirksamkeit von Bisphosphonaten in Subpopulationen untersucht wird (ICE, GAIN, NATHAN u.v.m.). Für mich gibt es keinen Zweifel, dass es Sinn macht nicht nur den Tumor selbst zu behandeln, sondern auch sein Zielorgan, in diesem Falle das Skelett. Bildlich dargestellt, im Sinne von Stephen Paget (1889), machen wir den Boden unfruchtbar auf dem die Tumorzellen gedeihen und wachsen könnten. Und das scheint eine Therapieform mit sehr wenigen Nebenwirkungen zu sein.

Sind Ihrer Meinung nach die Bisphosphonate auch bei postmenopausalen und hormonrezeptornegativen Frauen wirksam?

Die ABCSG-12 hatte natürlich eine ganz andere Zielrichtung, da ging es um den Vergleich der Wirksamkeit von Anastrozol versus TAM (+GNRH-Analoga) bei prämenopausalen Patientinnen. Ein weiteres Ziel war die Vermeidung der therapieinduzierten Osteoporose, was übrigens mit 2x Zoledronat im Jahr sehr gut gelingt. Der Einfluss der Bisphosphonate auf das Überleben war eigentlich ein „Abfallprodukt“. Aber ich wusste seit langem, dass diese Studie aufgrund ihrer großen Patientinnenzahl und der Länge der Nachbeobachtung die ersten Daten zur Wirksamkeit von Zoledronat adjuvant liefern musste. Um auf die Frage zurückzukommen, betrachtet man die beiden Clodronat-Studien, dann gibt es keinen Grund anzunehmen, dass dieser Effekt bei postmenopausalen Frauen und/oder rezeptornegativen Patientinnen nicht gezeigt werden kann. In beiden Untersuchungen, meinen eigenen und denen von Powles, haben auch diese Gruppen Überlebenszeitverbesserungen erfahren. Entscheidend ist der Prognosestatus. Frauen mit exzellenter Prognose profitieren kaum von Bisphosphonaten adjuvant, Frauen mit schlechter Prognose ganz erheblich.

Erstreckt sich die Wirksamkeit nur auf Tumoren, die primär ins Knochenmark metastasieren oder könnten auch Patienten mit anderen Tumoren davon profitieren?

Das ist eine sehr gute Frage, auf die derzeit niemand eine Antwort hat. Ich glaube, dass es aber nur diejenigen Patienten sein werden, deren Primärtumor zur Metastasierung in den Knochen neigt. Nur sie werden einen positiven Effekt durch die antiresorptive Wirkung der Bisphosphonate erfahren. Dazu gehören Patienten mit Mamma- und Prostatakarzinomen sowie Nierenzell- Bronchial- und Schilddrüsenkarzinomen. Sollte aber das Knochenmark eine Art Durchgangsstation für metastatische Zellen sein, wie oben vermutet, könnte man auch bei anderen Tumorentitäten einen Effekt feststellen, auch ohne dass diese zu Knochenmetastasen neigen. Mit Sicherheit sind es aber nicht nur die günstigen, wachstumsfördernden Milieuverhältnisse, die eine entscheidende Rolle spielen. Es hat auch etwas mit der Determinierung der Zellen zu tun, ob sie in den Knochen metastasieren können oder nur in andere Organe.

Welche klinische Relavanz hat die ABCSG-12-Studie, wie gehen Sie in der täglichen Praxis vor?

Die klinische Relevanz der ABCSG-12 Studie darf nicht unterschätzt werden. Ich denke, dass es Sinn macht prämenopausale Patientinnen mit hormonrezeptorpositiven Tumoren mit 2 Infusionen Zoledronat pro Jahr zu behandeln. Die anderen Frauen sollten zur Prophylaxe weiterhin Clodronat oral erhalten, dafür gibt es gute Daten. Ich möchte aber nochmals betonen, dass es nur die Frauen mit hohem Rückfallrisiko sind, die behandelt werden sollten. Daran halte ich mich persönlich bei meinen Patientinnen auch. Eine ganz andere Frage ist, wie lange die Frauen behandelt werden sollen. Wir publizieren in Kürze unsere Langzeitdaten, die zeigen, dass eine 2 jährige Behandlung mit Clodronat vermutlich zu kurz ist. Zwar bleibt der signifikante Effekt auf das Gesamtüberleben auch nach über 90 Monaten Nachbeobachtungszeit erhalten, aber für das metastasenfreie Überleben geht er verloren. Vermutlich sollte der Knochenstoffwechsel langfristig normalisiert werden, um auch eine spätere Metastasierung zu verhindern. Ob es große Unterschiede zwischen den einzelnen Bisphosphonaten gibt, halte ich für zweitrangig. Wenn die Nebenwirkungsraten vergleichbar sind, wird sich sicher die einfachere Therapieform durchsetzen. Das ist derzeit sicher die Gabe von 2 Infusionen pro Jahr.

Quelle: Gnant M, Mlineritsch B, Schippinger W et al. Adjuvant ovarian suppression combined with tamoxifen or anastrozole, alone or in combination with zoledronic acid, in premenopausal woman with hormone-responsive, stage I and II breast cancer: First efficacy results from ABCSG-12. J Clin Oncol 26: 2008 (suppl;abst LBA4).
Diel IJ, Solomayer EF, Costa SD, et al. Reduction in new metastases in breast cancer with adjuvant clodronate treatment. N Engl J Med 1998, 339, 357-363.
Diel IJ. Bisphosphonates in the prevention of bone metastases: current evidence. Semin Oncol 2001, 28, 75-80.
Diel IJ, Jaschke A, Solomayer EF et al. Adjuvant oral clodronate improves the overall survival of primary breast cancer patients with micrometastases to the bone marrow- A long-term follow-up Ann Oncol (In press).
Powles TJ, Paterson AHG, Kanis JA et al. Randomized, placebo-controlled trial of clodronate in patients with primary operable breast cancer. J Clin Oncol 2002:20:3219-3224.
Powles T, Paterson A, McCloskey E, et al. Reduction in bone relapse and improved survival with oral clodronate for adjuvant treatment of operable breast cancer [ISRCTN83688026]. Breast Cancer Res 2006, 8, R13.
Saarto T, Blomqvist C, Virkkunen P, Elomaa I. Adjuvant clodronate treatment does not reduce the frequency of skeletal metastases in node-positive breast cancer patients: 5-year results of a randomized controlled trial. J Clin Oncol 2001, 19, 10-1
Saarto T, Vehmanen L, Virkkunen P, Blomqvist C. Ten-year follow-up of a randomized controlled trial of adjuvant clodronate treatment in node-positive breast cancer patients. Acta Oncol 2004, 43, 650-656.


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