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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

18. Dezember 2005 Hirnmetastasen urologischer Malignome: Diagnostik und Therapie

Axel Heidenreich, Bereich Urologische Onkologie, Klinik und Poliklinik für Urologie, Universität zu Köln, Vorstandsmitglied der AUO.

Hirnmetastasen treten ca. 10fach häufiger auf als primäre Gehirntumoren und sind meist Ausdruck einer weit fortgeschrittenen Krebserkrankung. Mamma- und Bronchialkarzinome stellen die häufigsten Primärtumoren dar, in bis zu 15% der Patienten bleibt der metastasierende Primärtumor unbekannt. Parenchymatöse synchron im Rahmen der Erstdiagnose oder metachron im Krankheitsverlauf nachgewiese Hirnmetastasen bei Patienten mit urologischen Malignomen stellen eine Seltenheit dar und sind meist erst im fortgeschrittenen Tumorstadium nachweisbar. Abhängig von der Tumorentität variiert die Inzidenz zwischen 4-6% bei testikulären Keimzelltumoren, bis zu 12% beim metastasierten Urothelkarzinom, 5-8% beim Nierenzellkarzinom und weniger als 1% bei Patienten mit Prostatakarzinom. Aufgrund der relativen Seltenheit der Befunde herrscht oftmals Unklarheit über Art und Zeitpunkt der adäquaten bildgebenden Diagnostik sowie über die möglichen Behandlungsoptionen. Zielsetzung des vorliegenden Artikels ist eine Zusammenfassung der aktuellen diagnostischen und therapeutischen Strategien bei Vorliegen von Hirnmetastasen urologischer Malignome.
Klinik

Die durch Hirnmetastasen verursachten Symptome sind in aller Regel unspezifisch und machen sich in erster Linie durch Kopfschmerzen, allgemeine Schwäche, mentale Veränderungen, epileptische Anfälle oder Paresen bemerkbar. Differentialdiagnostisch müssen Infektionen, metabolische Syndrome und vaskuläre Veränderungen berücksichtigt werden.

Allgemeine Diagnostik

Die Magnetresonanztomografie (MRT) stellt die Untersuchungstechnik der Wahl in der Diagnostik zerebraler Metastasen dar, da sowohl kleinste Filiae als auch feinste anatomische Details zur Darstellung gelangen können. Zudem können ebenfalls Informationen über die Biologie, zelluläre Struktur und Vaskularisationsphänomene gewonnen werden, denen eine besondere Rolle in der späteren Therapieplanung zukommt. Die Computertomografie sollte in der Primärdiagnostik nur dann zum Einsatz kommen, wenn Kontraindikationen gegen die MRT bestehen. Techniken der diffusions- und perfusionsgewichteten Bildanalyse lassen eine Differenzierung von tumorösen und entzündlichen Prozessen zu und ermöglichen die Prädiktion eines möglichen therapeutischen Ansprechens auf eine nachfolgende Radiatio. Differentialdiagnostisch kann zwischen Gliomen, Lymphomen und Metastasen unterschiedlicher Primärtumoren unterschieden werden als auch eine Abgrenzung der neoplastischen Formationen von Abszessen, atypischen ischämischen Infarkten und tumorähnlichen demyelinisierenden Prozessen vorgenommen werden. Die intraoperative MRT stellt eine weitere Fortentwicklung bildgebender Optionen dar, die dem Neurochirurgen eine komplette Resektion auch komplexer Metastasenformationen bei geeigneter Indikation ermöglichen sollen. Zudem erlauben gerade die Techniken der MRT eine gute Beurteilung des posttherapeutischen Ansprechens der Läsionen nach Radiatio oder stereotaktischer Behandlung. Ebenso adäquat lassen sich Aussagen zum Therapieversagen oder dem Vorliegen therapieassoziierter Komplikationen wie der radiogenen Nekrose treffen.



Allgemeine Therapie

Im Rahmen der allgemeinen Therapieplanung ist zunächst zwischen symptomatischen und asymptomatischen Metastasen zu differenzieren. Symptomatische Filiae mit Kopfschmerz, neurologischen Ausfällen, Epilepsien stellen eine akute Notfallsituation dar, die meist durch das begleitende perifokale Hirnödem hervorgerufen werden. Hier stellt die hochdosierte Kortikosteroidtherapie in Kombination mit einer forcierten Osmodiurese eine geeignete Sofortmaßnahme mit raschem Wirkungseintritt dar (Tabelle 1). 0

Erfolgt die Diagnose der Hirnmetastasen im Rahmen der Staginguntersuchungen, sind bei fehlendem Nachweis eines ausgedehnten perifokalen Hirnödems keine akuten therapeutischen Maßnahmen notwendig. Vielmehr sollte eine idealerweise im interdisziplinären Tumorboard vorgenommene Therapieplanung bezüglich der zeitlichen Abfolge der meist notwendigen multimodalen Therapiemaßnahmen erfolgen. Insbesondere sind die Fragen nach der allgemeinen Prognose, stereotaktischer Bestrahlung mit oder ohne Ganzhirnbestrahlung, neurochirurgischer Intervention sowie nach begleitender systemischer Chemotherapie im Sinne einer induktiven Therapie bei meist synchron bestehenden viszeralen Metastasen anderer Lokalisation bzw. im Sinne einer sensibilisierenden Chemotherapie zu klären. Gerade bei den urologischen Tumoren bestehen aufgrund der deutlichen prognostischen Differenzen in Bezug auf das tumorspezifische Überleben doch erhebliche Unterschiede in der Primärtherapie der zerebralen Metastasen.
Die neurochirurgische Resektion ist insbesondere bei Solitärmetastasen und genereller Operabilität gegeben, wenn die der Metastase zugrunde liegende Prognose der Überlebenszeit nicht kurzfristig ist.
Die Gamma-Knife-Chirurgie (GK) hat sich aufgrund der praktisch fehlenden Einschränkung der Lebensqualität, der nur kurzen Hospitalisierungsdauer und der Optionen der fortgesetzten systemischen Chemotherapie prinzipiell als die Behandlungsmethode der Wahl bei solitären Metastasen urologischer Malignome mit eingeschränkter Prognose bewährt. Eine allgemeine Zusammenfassung der Therapieergebnisse der GK an über 500 Patienten mit durchschnittlich 3 zerebralen Herden dokumentiert ein mittleres Überleben von 8,7 Monaten sowie eine 1- bzw. 3-Jahresüberlebensrate von 32% bzw. 15%. Allerdings lassen sich durchaus günstige Prognosefaktoren entwickeln, die mit einer deutlich erhöhten mittleren Überlebenszeit von über 2 Jahren assoziiert sind: stabile Grunderkrankung, langes Zeitintervall zwischen Primärdiagnose und dem Nachweis von Hirnmetastasen (? 16 Monate), keine weiteren Organmetastasen und wiederholte lokale Behandlungen. Die Anzahl der zerebralen Läsionen und das Metastasenvolumen scheinen keinen Einfluss auf die Langzeitprognose zu nehmen. Allerdings scheint ein Überlebensbenefit von ca. 6 Monaten für die Patienten mit einer singulären Metastase gegenüber denjenigen mit mehreren Hirnfiliae zu bestehen. Bei der Indikationsstellung zur zerebralen Radiatio ist in jedem Falle eine Rate signifikanter Komplikationen in ca. 12% der Patienten zu berücksichtigen.

Spezifische Therapieoptionen bei Hirnmetastasen urologischer Tumoren
Nierenzellkarzinom

5-10% der Patienten mit einem metastasierten Nierenzellkarzinom entwickeln im Krankheitsverlauf als Zeichen einer fortgeschrittenen Tumorerkrankung Hirnmetastasen, die den Urologen vor eine therapeutische Herausforderung stellen. Die Hirnmetastasen des NZK sind geprägt durch eine Radioresistenz gegenüber der Ganzhirnbestrahlung und durch eine aufgrund der ausgeprägten Neovaskularisation erhöhten Blutungsneigung. Die mittlere Überlebenszeit bei unbehandelten Patienten ist mit nur 3 Monaten sehr kurz, nach Ganzhirnbestrahlung beträgt das mittlere Überlebensintervall ebenfalls nur 3 bis 8 Monate. Die Behandlung gestaltet sich zudem schwierig, da die Immuntherapie bei Hirnmetastasen ineffektiv ist und eine palliative, wirksame Chemotherapie nicht zur Verfügung steht.
Therapeutisch stehen prinzipiell die mikrochirurgische Metastasenresektion, die Ganzhirnbestrahlung und die Gamma-Knife-Radiochirurgie zur Verfügung. Die mikrochirurgische Resektion repräsentiert nur bei Solitärmetastasen des NZK, gutem Allgemeinzustand des Patient (Karnofsky ? 75%) und fehlender ausgedehnter systemischer Metastasierung die favorisierte Therapieoption. Allerdings weisen nur knapp ein Viertel der Patienten solitäre Metastasen auf, während multiple Metastasen bei 50% der Patienten vorliegen und weitere 25% aufgrund des deutlich reduzierten Allgemeinzustandes einer operativen Therapie nicht zugeführt werden können. Befunde aus Autopsiestudien weisen darauf hin, dass ca. 60-85% der Patienten mit solitären Hirnmetastasen bei NZK multifokale Mikrometastasen aufweisen. Basierend auf diesen Daten wird die Metastasenresektion oftmals mit einer adjuvanten Ganzhirnbestrahlung kombiniert, die sowohl bezüglich der lokalen Rezidivrate als auch der lokalen Symptomkontrolle deutlich bessere Resultate erzielt als die alleinige neurochirurgische Intervention.
Die Ganzhirnbestrahlung wird in aller Regel mit einer Gesamtdosis von 30 Gy, verteilt über 10 Fraktionen bei multiplen oder nicht operablen Hirnmetastasen appliziert. Zielsetzung der palliativen Radiatio ist die Prävention neurologischer Komplikationen, die Wiederherstellung neurologischer Funktion bei symptomatischer Metastasierung und die Reduktion einer Kortikosteroidtherapie. Die Ansprechrate ist bei einer mittleren Überlebenszeit von 3 bis 8 Monaten in 30-65% der Patienten gegeben.
Als therapeutische Alternative hat sich in den vergangenen Jahren die stereotaktische, hochpräzise Gamma-Knife-Radiochirurgie (GKR) als Verfahren hoher Effektivität, minimaler Invasivität und Morbidität und mit der Option der Re-Therapie bei lokoregionären Rezidiven durchgesetzt. Dies umso mehr als dass die überwiegende Mehrzahl der Patienten mit NZK multiple Hirnmetastasen aufweisen, die operativ nicht zugänglich sind. Die GKR stellt eine Präzisionsbestrahlung dar, im Rahmen derer die Hirnmetastasen zunächst mittels MRT erfasst und mit einem dreidimensional angeordneten Koordinatensystem zur MRT-basierten Bestrahlungsplanung lokalisiert werden. Die Strahlenquellen der GKR lassen sich auf einen sphärischen Fokus variabler Größe projizieren. Um eine potentielle Schädigung des gesunden perifokalen Hirngewebes insbesondere bei großen und nicht sphärischen Metastasen zu vermeiden, wird ein multizentrisches Bestrahlungskonzept mit konsekutiver Radiatio multipler kleiner Foki durchgeführt.
Die bisherigen Arbeiten zur GKR beim zerebral metastasierten NZK berichten über ein mittleres Überleben von 8 bis 11 Monaten, wenn auch günstige Verläufe mit bis zu 18 Monaten erreicht werden können (Tabelle 2). 1 Ähnlich den Therapieergebnissen anderer solider Tumoren ist das tumorspezifische Überleben nach GKR unabhängig von Metastasenanzahl und Tumormasse, sondern wird beeinflusst von dem zeitlichen Intervall zwischen Diagnose des Primärtumors und dem Auftreten der Hirnmetastasen sowie dem Ausmaß und der Lokalisation begleitender extrakranieller Metastasen. Die mittlere Überlebenszeit bei fehlender extrakranieller Metastasierung liegt ca. 8 bis10 Monaten günstiger als bei assoziierter Fernmetastasierung. Patienten mit Leber- und/oder Lymphknotenmetastasen weisen eine signifikant kürzere Überlebenszeit von 3 bis 4 Monaten gegenüber den übrigen Patienten mit einem Überlebensintervall von ca. 12 Monaten auf.
Im Falle eines zerebralen Rezidivs bietet die GKR die Option einer Mehrfachbehandlung ohne Zunahme der Morbidität. Ob bei multiplen Hirnmetastasen die Kombination der GKR mit nachfolgender Ganzhirnbestrahlung der alleinigen GKR überlegen ist, kann aufgrund der aktuellen Studienlage nicht mit letzter Sicherheit beantwortet werden. Die zur Verfügung stehenden Daten vergleichender, retrospektiver Studien weisen jedoch keinen signifikanten Überlebensunterschied auf.
Die GKR zeichnet sich durch eine hohe lokale Tumorkontrolle von 95% aus; eine prätherapeutisch bestehende neurologische Symptomatik verschwindet bei ca. 80% der Patienten.
Dennoch muss trotz der augenscheinlichen Vorteile der GKR beim metastasierten NZK die Indikation insbesondere bei Patienten mit extensiver extrakranieller Metastasierung kritisch gestellt werden, da transiente radiogene Komplikationen (Metastasenblutungen, perifokale Strahlenreaktion mit neurologischer Symptomatik, etc.) in 12 bis16% der Patienten beschrieben werden. Letale Komplikationen durch Einblutungen der Metastasen werden in bis zu 3% der Patienten berichtet.
Zusammenfassend stellt die GKR eine minimalinvasive, prinzipiell ambulant durchführbare Therapieoption zerebraler Metastasen beim Nierenzellkarzinom dar, die mit einer hohen lokalen Tumorkontrolle bei geringer Morbidität und Nebenwirkungsrate einhergeht. Die GKR ist bei geeigneter Indikation als die Therapie der Wahl bei Patienten mit solitären oder mutiplen Hirnmetastasen anzusehen. Die Indikation zur GKR muss jedoch immer auch die Gesamtsituation des Patienten berücksichtigen und sollte bei ausgedehnt metastasiertem Karzinom nur bei entsprechender Symptomatik und fehlender konservativer Therapiemöglichkeit gestellt werden.


Urothelkarzinom

Die Beteiligung des Zentralnervensystems beim metastasierten Urothelkarzinom der Harnblase ist ein relativ seltenes Ereignis und wird bei 5 bis 6% der Patienten beschrieben; im Vordergrund stehen Leber- (39%), Lungen- (38%) und Skelettmetastasen (28%). Dabei stehen neurologische Komplikationen durch Rückenmarkskompression und Infiltration des lumbosakralen Plexus im Vordergrund, während isolierte Hirnmetastasen bei lediglich 1 bis 2% der Fälle beschrieben werden. Diese retrospektiv erhobenen klinischen Daten decken sich mit Befunden aus Autopsiestudien, die unter 1425 Autopsien lediglich bei 9 Patienten (0,6%) Hirnmetastasen eines Harnblasenkarzinoms nachweisen konnten. Wesentlich häufiger scheinen sich Hirnmetastasen metachron mit einem mittleren Zeitintervall von 18 bis 24 Monaten nach abgeschlossener systemischer Chemotherapie wegen viszeraler Metastasen anderer Lokalisation zu entwickeln. In einer aktuellen Studie wurden Hirnmetastasen bei 16% der Patienten metachron diagnostiziert und waren bei einem tumorspezifischen Überleben von 2 bis10 Monaten generell mit einer schlechten Prognose vergesellschaftet. Die Therapie der zentralen Metastasen richtet sich ähnlich wie beim Nierenzellkarzinom nach der Symptomatik, der Metastasenanzahl und der intrazerebralen Lokalisation. Es stehen wie bereits oben angeführt die Methoden der neurochirurgischen Intervention, der Ganzhirnbestrahlung und der Gamma-Knife-Radiochirurgie zur Verfügung.
Entwickelt sich bei metastasiertem Harnblasenkarzinom eine neurologische Symptomatik, müssen nach bildgebendem Ausschluss einer zentralen Metastase in erster Linie paraneoplastische Syndrome berücksichtigt werden, die in bis zu 10% der Patienten auftreten. Im Vordergrund stehen hier die sog. metabolische Enzephalopathie auf dem Boden von Elektrolytentgleisungen (Hyperkalziämie, Sepsis, Infektion, Mangelernährung), die durch anti-Ri und anti-Yo vermittelte Opsoclonus Ataxie und die zerebelläre Degeneration sowie Myasthenia gravis und Polymyositis.


Prostatakarzinom

Sekundäre intrakranielle Metastasen eines Prostatakarzinoms (PCA) sind kein seltener Befund und werden in der Literatur mit einer Inzidenz von bis zu 32% beschrieben. Dabei handelt es sich in den meisten Fällen um eine intrakranielle Extension ossärer Metastasen der Schädelkalotte. Primäre intraparenchymatöse Hirnmetastasen treten hingegen nur mit einer Häufigkeit von 1 bis 4% der Fälle auf, noch seltener sind solitäre Metastasen der Dura.
Die zerebrale Metastasierung kann dabei sowohl zum Zeitpunkt der Erstdiagnose des metastasierten PCA als auch erst im hormonrefraktären Stadium auftreten. Therapeutisch stehen die bereits angeführten Strahlentherapieverfahren bei symptomatischer Metastasierung zur Verfügung; im Falle der primären Metastasierung kann die Androgendeprivation zu einer völligen Regression der Filiae führen. Es ist in diesem Falle lediglich darauf zu achten, dass der Gabe von LHRH-Analoga die orale Applikation von steroidalen oder nichtsteroidalen Antiandrogenen vorzuschalten ist, um durch das ansonsten auftretende Flare-up Phänomen eine Aggravation der neurologischen Beschwerden zu vermeiden. Im Falle des hormonrefraktären PCA stehen ebenfalls strahlentherapeutische Maßnahmen im Sinne eines palliativen Behandlungskonzeptes im Vordergrund. Eine alleinige systemische Chemotherapie auch mit den Zytostatika der neuen Generation, insbesondere Docetaxel, scheint aufgrund der geringen Ansprechrate und der kurzen Überlebenszeit nicht gerechtfertigt.


Keimzelltumor

Ungefähr 10% der Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung entwickeln synchron oder metachron ZNS-Metastasen. Für ca. 30% dieser Patienten ist aufgrund einer interdisziplinären und multimodalen Therapie ein Langzeitüberleben möglich, während ein letaler Ausgang aufgrund systemischer oder lokaler Tumorprogression für die übrigen Patienten zu beklagen ist. Die Überlebensrate bei nachgewiesenen Hirnmetastasen ist abhängig von dem metachronen (30-40%) oder synchronen (2-5%) Auftreten der Metastasierung.
Die Therapie der Wahl besteht in der synchronen kombinierten Radiochemotherapie, die entsprechend den Konsensusempfehlungen in der Applikation von 4 Zyklen einer Cisplatin-basierten Chemotherapie (PEB, PEI), der Ganzschädelbestrahlung mit 36 Gy sowie einem Boost der Metastasenregion mit bis 45 Gy besteht. Die Indikation zur Residualtumorresektion ist individuell zu stellen und orientiert sich in erster Linie an den histologischen Befunden der Residuen anderer Lokalität, des CT-morphologischen Erscheinungsbildes und der operativen Zugänglichkeit der zerebralen Befunde. Die neurochirurgische Intervention stellt somit ein individuelles Therapieverfahren dar, das aufgrund der fehlenden Daten sehr zurückhaltend und kritisch angewendet werden sollte.


Zusammenfassung

Der Nachweis intrakranialer Metastasen ist bei praktisch allen urologischen Tumoren das Zeichen einer weit fortgeschrittenen malignen Erkrankung, für deren Behandlung außer beim testikulären Keimzelltumor keine kurativen Therapiekonzepte mehr zur Verfügung stehen. Im Vordergrund der therapeutischen Bemühungen stehen somit palliative, symptomorientierte Verfahren. Die Gamma-Knife-Chirurgie hat sich hier als minimal-invasive Maßnahme geringer Morbidität und hoher lokaler Effektivität durchgesetzt und sollte in das primäre Therapiekonzept integriert werden. Eine lokale operative Sanierung ist nur bei solitärer Metastase, operabler Lokalisation und gutem Allgemeinzustand des Patienten indiziert.

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