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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

29. September 2020 Rezidiviertes und refraktäres MM: Elotuzumab-basierte Dreifachkombination – seit einem Jahr bewährt

Der Antikörper Elotuzumab (Empliciti®) steht in Kombination mit Pomalidomid und niedrig dosiertem Dexa­methason (EPd) seit einem Jahr für die Behandlung des rezidivierten und refraktären Multiplen Myeloms (MM) bei erwachsenen Patienten zur Verfügung, die mind. 2 vorausgegangene Therapien, darunter Lenalidomid und einen Proteasom-Inhibitor, erhalten und unter der letzten Therapie eine Progression gezeigt haben (1). EPd hat seine Wirksamkeit und Verträglichkeit in der Phase-II-Studie ELOQUENT-3 unter Beweis gestellt und sich inzwischen auch in der Versorgungsroutine bewährt (2, 3).

 
Das MM ist eine i.d.R. nicht heilbare Erkrankung, für die Remissionsphasen und Rezidive typisch sind. Trotz verbesserter Therapiemöglichkeiten in der Erstlinie erleiden nahezu alle Patienten im Laufe ihrer Erkrankung mind. einen Rückfall ­­(4, 5). Mit jedem Rezidiv wird die Prognose der Patienten schlechter (5). Das gilt in besonderem Maße für Patienten, die nicht mehr auf gängige Therapien mit Lenalidomid und Proteasom-Inhibitoren ansprechen (6). Es besteht demnach gerade in der rezidivierten und ­refraktären Situation ein hoher Bedarf an neuen Behandlungsoptionen. Die seit einem Jahr verfügbare Kombination EPd stellt hier eine relevante Erweiterung des Therapiespektrums dar.

Die Zulassung von EPd basiert auf den Daten der randomisierten Phase-II-Studie ELOQUENT-3 (2). An der Studie nahmen 117 Patienten mit rezidiviertem und refrak­tärem MM teil, die nach Lenalidomid- und Proteasom-Inhibitor-Vorbehandlung einen Progress erlitten hatten. Die überwiegend Lenalidomid-refraktären, in zwei­ Dritteln der Fälle sogar gegen Lenalidomid und einen Proteasom-Inhibitor doppelt refraktären Patienten erhielten nach 1:1-Randomisierung entweder EPd oder die Zweifachkombination Pomalidomid/Dexamethason (Pd). Primärer Endpunkt war das progressions­freie Überleben (PFS), sekundäre Endpunkte waren die Gesamtansprechrate (ORR) und das Gesamtüberleben (OS) (2).

Verdopplung von PFS und ORR

Mit der Triplette konnten sowohl das mediane PFS als auch die Ansprechrate bei den stark vorbehandelten Patienten im Vergleich zu Pd in klinisch relevantem Umfang verbessert werden (2). Die Erstauswertung der Studie zeigte nach einer minimalen Nachbeobachtungszeit von 9,1 Monaten einen signifikanten und klinisch relevanten PFS-Vorteil für EPd vs. Pd (10,3 vs. 4,7 Monate) – gleichbedeutend mit einer Verdopplung der progressionsfreien Zeit und einer Reduktion des Progressionsrisikos um 46% (HR=0,54; 95%-KI: 0,34-0,86; p=0,008) (2). Ein PFS-Vorteil zugunsten von EPd war in allen präspezifizierten Subgruppen nachweisbar (2). Im verlängerten Follow-up bestätigten sich diese Ergebnisse weiter. In einer späteren Analyse der Studie nach einem Follow-up von mind. 18 Mo­naten waren noch 34% der mit EPd behandelten Patienten ohne Progress vs. 11% unter Pd (Abb. 1) (7).
 
Abb. 1: Progressionsfreies Überleben (PFS) unter ­Elotuzumab, Pomalidomid und ­Dexamethason (EPd) vs. Pomalidomid und Dexa­methason (Pd) in der ELOQUENT-3-Studie nach einem medianen Follow-up von mind. 18 Monaten (mod. nach (7)).
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Abb. 1: Progressionsfreies Überleben (PFS) unter ­Elotuzumab, Pomalidomid und ­Dexamethason (EPd) vs. Pomalidomid und Dexa­methason (Pd) in der ELOQUENT-3-Studie nach einem medianen Follow-up von mind. 18 Monaten (mod. nach (7)).

Auch hinsichtlich des sekundären Endpunkts ORR konnte EPd seine Überlegenheit ausspielen. Unter EPd konnte die ORR auf 53% gesteigert und somit im Vergleich zu Pd (26%) verdoppelt werden (OR=3,25; 95%-KI: 1,49-7,11; p=0,029) (Abb. 2) (2, 7). Zudem zeichnete sich bereits in der Erstauswertung der Studie ein Trend beim OS zugunsten von EPd ab, der in der späteren Analyse (medianes OS unter EPd nicht erreicht vs. 17,4 Monate unter Pd; HR=0,54) noch verstärkt wurde (2,7).
 
Abb. 2: ELOQUENT-3-Studie: ORR unter EPd und Pd im Vergleich (mod. nach (2, 7)). *sCR wurde bei 2 (3%) Patienten mit EPd und bei 0 Patienten mit Pd erreicht. CR wurde bei 3 (5%) Patienten mit EPd und bei einem (2%) Patienten mit Pd erreicht, **Prozentwerte gerundet, EPd=Elotuzumab, Pomalidomid, Dexamethason, Pd=Pomalidomid, Dexamethason, CR=komplette Remission, sCR=stringente komplette Remission, VGPR=sehr gutes Teilansprechen, PR=partielle Remission
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Abb. 2: ELOQUENT-3-Studie: ORR unter EPd und Pd im Vergleich (mod. nach (2, 7)).

Auch aktuelle Real-world-Daten aus dem klinischen Alltag bestätigen – konsistent mit den Studiendaten – einen PFS-Vorteil und ein langes Ansprechen unter EPd. Eine retrospektive Analyse von Patientendaten (n=22) der Universitätskliniken Würzburg und Wien zeigte, dass im Praxisalltag sogar Patienten mit im Median 5 Vortherapien von EPd profitieren konnten: Für diese stark vorbehandelten Patienten lagen die PFS-Raten nach 12 bzw. 18 Monaten bei 35% und 28%. Bei 4 der Patienten hielt das Ansprechen über 20 Monate an (3).

Seht gut verträglich, Lebens­qualität nicht eingeschränkt

Ein Vorteil von Elotuzumab besteht darin, dass der Antikörper über ein gutes Sicherheitsprofil verfügt und seine Addition zu Pd die Rate an Nebenwirkungen ab Grad 3 nicht erhöht (8). In der Studie ELOQUENT-3 erwies sich EPd als gut verträglich; unerwünschte Ereignisse aller Grade waren in beiden Studienarmen nahezu gleich häufig (97% unter EPd vs. 96% unter Pd), Grad-3/4-Nebenwirkungen unter EPd sogar etwas seltener (58% vs. 65%) (2). Unter EPd wurden zudem keine schweren Neuropathien dokumentiert. Dies ist insofern bemerkenswert, als dass Polyneuropathien häufige und belastende Nebenwirkungen neuerer Myelom-Therapien der ersten Generation sind (2, 8, 9). Therapieabbrüche unter EPd waren sogar ­seltener als unter Pd (18% vs. 24%) (2).

Auch in der Real-world-Situation wird die gute Verträglichkeit von EPd deutlich, mit einem Verträglichkeitsprofil, das mit dem der Studie ELOQUENT-3 vergleichbar ist (2, 3). Neue Sicherheitssignale wurden bei den stark vorbehandelten Patienten nicht beobachtet; ­allergische Reaktionen auf den Antikörper oder Infusionsreaktionen kamen nicht vor (3).

Die Lebensqualität war unter EPd und Pd vergleichbar, sodass die Patienten unter einer Behandlung mit EPd im Vergleich zu Pd keine Einbußen hinsichtlich ihrer Lebensqualität hinnehmen mussten, wie eine aktuelle Analyse der ELOQUENT-3-Studie zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität (HRQoL) zeigt (10). Die einfache Anwendung von Elotuzumab mit Pd – Patienten erhalten in den ersten beiden Therapiezyklen wöchentlich eine Elotuzumab-Infusion und  ab dem dritten Zyklus nur noch eine alle 4 Wochen (1) – schenkt ihnen darüber hinaus den Freiraum, ihren Alltag bestmöglich unabhängig von ihrer Behandlung zu gestalten – auch dies ist ein Beitrag zu Wohlbefinden und Lebensqualität.
 
Wirkmechanismen intelligent nutzen

Der humanisierte monoklonale Antikörper Elotuzumab bindet an das Protein SLAMF 7, das sich vornehmlich auf der Oberfläche von Myelom-Zellen und ­Natürlichen Killerzellen (NK-Zellen) findet. Aktivierte NK-Zellen sind in der Lage, die Antikörper-markierten Myelom-Zellen via Antikörper-abhängiger Zell-vermittelter Zytotoxizität (ADCC) zu eliminieren (11, 12). Darüber hinaus kann Elotuzumab auch NK-Zell-unabhängig Phagozytose induzieren (1). Immun­modulatoren wie Pomalidomid besitzen ebenfalls eine direkte Anti-Myelom-Aktivität sowie stimulierende Effekte auf NK-Zellen (6, 13). Durch die Kombination von Elotuzumab mit Pomalidomid kann die Anti-Myelom-Aktivität beider Wirkstoffgruppen verstärkt werden – auch bei Lenalidomid-refraktärer Erkrankung (2, 6, 13). Dieses Zusammenspiel verschiedener Wirkstoffgruppen wird in Kombinationstherapien wie EPd therapeutisch genutzt.
 

Fazit

Die Kombination aus Elotuzumab mit Pomalidomid und Dexamethason, die seit nunmehr einem Jahr zur Verfügung steht, ist eine wirksame Behandlungsoption für Patienten mit rezidiviertem und refraktärem MM, die mit Lenalidomid und einem Proteasom-Inhibitor vorbehandelt wurden. In der zulassungsrelevanten Studie erwies sich EPd zudem als gut verträglich. Die gute Wirksamkeit und Verträglichkeit der Kombination wird durch aktuelle Daten aus der Versorgungsroutine bestätigt.


Mit freundlicher Unterstützung der Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA

Dr. rer. nat. Claudia Schöllmann

Literatur:

(1) Fachinformation Empliciti®. Aktueller Stand.
(2) Dimopoulos MA et al. N Engl J Med 2018; 379(19):1811-22.
(3) Hose D et al. J Cancer Res Clin Oncol 2020; epub ahead of print.
(4) Laubach J et al. Leukemia 2016;30(5): 1005-17.
(5) Agarwal A al. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2017;17(2):69-77.
(6) Trudel S et al. OncoTargets Ther 2019; 12:5813-22.
(7) Dimopoulos MA et al. HemaSphere 2019; 3(s1):PS1370 + Poster.
(8) Despiégel N et al. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2019;19(1):e13-28.
(9) Ludwig H et al. Leuk Res 2012;36:S27-34.
(10) Weisel K et al. Blood 2019;134(Supplement_1):3480.
(11) His ED et al. Clin Cancer Res 2008;14(9): 2775-84.
(12) Collins SM et al. Cancer Immunol Immunother 2013;62(12):1841-9.
(13) Laubach JP et al. Am Soc Clin Oncol Educ Book 2018;(38):667-74.


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