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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

27. Oktober 2015 Daratumumab – wirksame Monotherapie, großes Potential als Kombinationspartner

15th International Myeloma Workshop (IMW) 2015

Der humane monoklonale Antikörper (mAb) Daratumumab bindet an das Transmembranglykoprotein CD38, das auf Myelomzellen stark exprimiert wird, und hat in der Monotherapie eine beeindruckende Aktivität bei stark vorbehandelten Patienten mit rezidiviertem und/oder refraktärem Multiplen Myelom (rrMM) gezeigt. Vielversprechend sind auch erste Ergebnisse aus Kombinationsstudien. Die Europäische Arzneimittelbehörde EMA hat Daratumumab vor Kurzem ein beschleunigtes Zulassungsverfahren gewährt.

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Die Expression von CD38 auf Myelomzellen ist konsistent in allen Tumorstadien und der Expressionslevel korreliert mit der von Daratumumab induzierten Apoptose, erläuterte Prof. Sagar Lonial, Atlanta, USA.

Daratumumab hat eine beeindruckende Aktivität als Monotherapie in einer stark vorbehandelten Patientenpopulation gezeigt, berichtete Prof. Jesús San Miguel, Navarra, Spanien. In einer Phase-I/II-Studie (GEN501) (1) erzielten Patienten mit rrMM unter der 16-mg/kg-Dosis eine Gesamtansprechrate von 36% (PR 26%, VGPR 5%, CR 5%); von den Patienten, die mit 8 mg/kg behandelt wurden, hatten 3 (10%) eine PR. Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) in der 16-mg/kg-Gruppe war 5,6 Monate und 65% der Responder waren nach 12 Monaten noch ohne Progress. 

Auf der ASCO-Jahrestagung 2015 wurden die aktualisierten Ergebnisse für 106 Patienten aus der internationalen, multizentrischen Phase-II-Studie (MMY2002, SIRIUS-Studie) (2) vorgestellt, die die 16-mg/kg-Dosis von Daratumumab erhalten hatten. Alle Patienten hatten 3 und mehr Vortherapien, 80% eine autologe Stammzelltransplantation (ASZT), 95% waren refraktär gegen Proteasom-Inhibitoren und IMiDs, 66% gegen 3 von 4 Therapien (Bortezomib, Lenalidomid, Carfilzomib und Pomalidomid), 63% waren refraktär gegen Pomalidomid und 48% gegen Carfilzomib.

In dieser stark vorbehandelten Patientengruppe wurde eine ORR von 29% erzielt (sCR 3%, VGPR 9%, PR 17%) (Abb. 1). Die mediane Zeit bis zum Ansprechen war 1 Monat, die mediane Dauer des Ansprechens 7,4 Monate. Das mittlere Gesamtüberleben wurde nicht erreicht, und die geschätzte 1-Jahres-Gesamtüberlebensrate betrug 65%. Das mediane PFS lag bei 3,7 Monaten. 

Abb. 1: Gesamtansprechen (ORR) nach Subgruppe, nach (2).
Abb. 1: Gesamtansprechen (ORR) nach Subgruppe, nach (2).

 

Kombinationsstudie

Eine auf dem ASH 2014 vorgestellte Studie weist auf eine hohe Effektivität und Sicherheit von Daratumumab in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason (Rd) bei Patienten mit rrMM hin, berichtete Prof. Antonio Palumbo, Turin, Italien (3). Im Teil 1 (Dosiseskalation) erhielten 13 rrMM-Patienten, die 2-4 Vortherapien erhalten hatten, 2-16 mg/kg Daratumumab, und in Teil 2, der Expansionsphase, 32 rrMM-Patienten mit ≥ 1 Vortherapie 16 mg/kg des Antikörpers. Ausgeschlossen waren in dieser Studie Patienten, die refraktär oder intolerant gegen Lenalidomid waren. Lenalidomid wurde in einer Dosis von 25 mg/d an d1-21 im 28-Tage-Zyklus appliziert, Dexamethason in einer Dosis von 40 mg/Woche.

Im 1. Teil der Studie hatten alle Patienten ein Ansprechen gezeigt (31% CR, 46% VGPR und 23% PR). In Teil 2 der Studie lag die ORR bei 86,7% (6,7% CR, 42% VGPR und 37% PR). Die mediane Nachbeobachtungszeit in Teil 1 betrug 12,9 Monate und im 2. Teil 5,6 Monate. Dabei zeigte sich, dass sich das Ansprechen mit der Zeit verbesserte und die CR und VGPR mit Anzahl der Zyklen zunahmen. 

Auch in dieser Studie bestätigte sich das gute Verträglichkeitsprofil von Daratumumab. In Teil 1 der Studie waren 7 SAEs (serious adverse events) aufgetreten, die aber alle nicht in Verbindung mit Daratumumab standen, im 2. Teil wurden 8 SAEs verzeichnet, 4 davon in Verbindung mit Daratumumab. Dabei handelte es sich um Pneumonie, Neutropenie, Diarrhoe und ein Larynxödem. 19 von 45 Patienten hatten eine infusionsassoziierte Reaktion (IRRs), in der Mehrzahl von Grad 1 und 2, hauptsächlich (86%) waren diese während der 1. Infusion aufgetreten. 

 

Therapiemanagement

In der Therapie des MM mit monoklonalen Antikörpern gilt es einige Besonderheiten zu beachten, über die Prof. Philippe Moreau, Nantes, Frankreich, berichtete. 

Die häufigsten Nebenwirkungen unter dem monoklonalen Anti-CD38-Antikörper Daratumumab waren in den Studien infusionsbezogen. Sie äußern sich als verstopfte Nase, Reizungen des Hals- und Rachenraums, Larynxödem, Husten, Dyspnoe, Frösteln und Übelkeit. Frühwarnzeichen sind Reaktionen im oberen Respirationstrakt, sagte Moreau. Überwiegend treten IRRs während der 1. Infusion auf. Zur Prävention der IRRs wird eine Prämedikation ca. 1 Stunde vor jeder Daratumumab-Infusion empfohlen (i.v. Kortikosteroide, orale Antipyretika, oral oder i.v. Antihistamine) sowie i.v. Kortikosteroide am 1. und 2. Tag nach jeder Infusion von Daratumumab. 

Falls eine IRR aufgetreten ist, riet Moreau früh, d.h. bereits auf milde Symptome, zu regieren, und die Infusion sofort zu stoppen. Wenn die Symptome abgeklungen sind, könne die Behandlung wieder aufgenommen werden mit der halben Infusionsrate. Im Fall von Grad-4-IRRs sollte die Behandlung abgebrochen werden. 

Für die Bewertung des Therapieerfolgs beim MM wird das M-Protein (M-Gradient) mittels Immunfixation oder Serumelektrophorese bestimmt. Monoklonale Antikörper wie Daratumumab können jedoch das Ergebnis beim MM verfälschen und ein falsch-positives Signal hervorrufen. Auch wenn tatsächlich kein M-Protein mehr vorhanden ist, d.h. bei einer sCR, CR oder VGPR, gibt der Antikörper ein positives Signal. Zur Unterscheidung von M-Protein und mAb wurde der DIRA-Test (Daratumumab Immunfixation-Reflex-Assay) entwickelt. Mit Hilfe eines Anti-Daratumumab-Antikörpers wird die Migration von Daratumumab und M-Protein in der Elektrophorese verlagert und so können beide Proteine voneinander unterschieden werden (4).

Des Weiteren besteht ein in vitro Effekt von anti-CD38-Antikörpern mit Blutgruppentests, da CD38 schwach auf roten Blutzellen exprimiert wird. Daratumumab bindet an CD38 auf Erythrozyten und kann falsch-positive Resultate im indirekten Coombs-Test liefern. Daratumumab hat zwar keinen Einfluss auf das AB0/RhD-Typing, doch sollten Patienten einen Blutspendeausweis mit sich führen, in dem vermerkt ist, dass sie eine anti-CD38-mAb-Therapie erhalten, empfahl Moreau abschließend.

(as)

Quelle: Symposium „The Clinical Rationale and Experience with Monoclonal Antibodies in Multiple Myeloma“, 15th International Myeloma Workshop, 25.09.2015, Rom; Veranstalter: Janssen

Literatur:

(1) Lokhorst et al. N Eng J Med 2015;373:1207-19.

(2) Lonial et al. ASCO 2015; Abstr. LBA8512.

(3) Plesner et al. ASH 2014; Abstr. 84.

(4) McCudden C et al. ASCO 2015; Abstr. 8590.


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