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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

14. Mai 2012 Capecitabin ist dem Fluorouracil mindestens gleichwertig

Perioperative Therapie des lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinoms

Interview mit Prof. Dr. Ralf-Dieter Hofheinz, Mannheim.

Eine open-label, multizentrische und auf den Nachweis der Nichtunterlegenheit ausgelegte Phase-III-Studie konnte zeigen, dass Fluorouracil durch Capecitabin in adjuvanten oder neoadjuvanten Chemoradiotherapieregimen zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinoms ersetzt werden kann (1).
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Eine Fluorouracil-basierte Chemoradiotherapie gilt als Standard in der perioperativen Behandlung des lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinoms. Nach den Ergebnissen der Phase-III-Studie von Hofheinz et al. kann das oral zu verabreichende Capecitabin das Fluorouracil ersetzen. In diese Studie wurden zwischen März 2002 und Dezember 2007 401 Patienten mit lokal fortgeschrittenem Rektumkarzinom (Stadium II-III) in zwei Gruppen randomisiert. Patienten der Capecitabin-Gruppe erhielten 2 Zyklen Capecitabin (2.500 mg/m2, Tag 1-14, Wiederholung an Tag 22), gefolgt von einer Chemoradiotherapie (50,4 Gy plus Capecitabin 1.650 mg/m2, Tage 1-38) und anschließend weiteren 3 Zyklen Capecitabin. Patienten in der Fluorouracil-Gruppe erhielten 2 Zyklen Fluorouracil als Bolus (500 mg/m2, Tage 1-5, Wiederholung an Tag 29), gefolgt von Chemoradiotherapie (50,4 Gy plus infusionales Fluorouracil 225 mg/m2 täglich) und anschließend 2 Zyklen Fluorouracil als Bolus.

Im März 2005 wurde ein Amendment beschlossen und die Studie um eine neoadjuvante Kohorte erweitert, in der die Patienten aus der Capecitabin-Gruppe vor radikaler Tumorresektion eine Chemoradiotherapie erhielten (50,4 Gy plus Capecitabin 1.650 mg/m2 täglich) und nach dem Eingriff 5 Zyklen Capecitabin (2.500 mg/m2 pro Tag für 14 Tage). Patienten in der Fluorouracil-Gruppe erhielten neoadjuvant 50,4 Gy plus infusionales Fluorouracil (1.000 mg/m2, Tage 1-5 und 29-33) und nach radikaler Tumorresektion 4 Zyklen Fluorouracil als Bolus (500 mg/m2 für 5 Tage). Primärer Endpunkt war das Gesamtüberleben.

392 Patienten waren evaluierbar (197 in der Capecitabin- und 195 in der Fluorouracil-Gruppe), das mediane Follow-up belief sich auf 52 Monate. Das 5-Jahres-Überleben war in der Capecitabin-Gruppe demjenigen in der Fluorouracil-Gruppe nicht unterlegen und betrug in der Capecitabin-Gruppe 76% (95% CI 67-82) versus 67% (95% CI 58-74) in der Fluorouracil-Gruppe (p=0,0004; post-hoc-Test für Überlegenheit p=0,05). Das 3-Jahres-krankheitsfreie Überleben lag in der Capecitabin-Gruppe bei 75% (95% CI 68-81) und bei 67% (95% CI 59-73) in der Fluorouracil-Gruppe (p=0,07). Die Lokalrezidivraten waren in beiden Gruppen ähnlich hoch (6% vs. 7%; p=0,67), jedoch entwickelten Patienten aus der Capecitabin-Gruppe weniger Fernmetastasen (19% vs. 28% in der Fluorouracil-Gruppe; p=0,04), was sich in einem längeren krankheitsfreien Überleben in der Capecitabin-Gruppe ausdrückte.

In der neoadjuvanten Kohorte erreichten mehr Patienten, die Capecitabin erhalten hatten, eine pathologisch komplette Remission oder ypT0-2 als solche Patienten, die mit Fluorouracil behandelt wurden.

Die häufigste Nebenwirkung war in beiden Gruppen Diarrhoe (alle Grade: 53% in der Capecitabin- vs. 44% in der Fluorouracil-Gruppe). Patienten in der Capecitabin-Gruppe entwickelten mehr Hand-Fuß-Reaktionen (alle Grade 31% und 2% Grad 3-4) als in der Fluorouracil-Gruppe (alle Grade 2% und keine Grad 3-4) sowie häufiger Fatigue (28% vs. 15%) und Proctitis (16% vs. 5%), während Leukopenie häufiger in der Fluorouracil- als in der Capecitabin-Gruppe aufgetreten war (alle Grade: 35 vs. 25%).


0 Herr Prof. Hofheinz, was war der Grund für das Amendment und die Erweiterung der Studie um eine neoadjuvante Kohorte?

Wir hatten 2002 unsere Studie zur adjuvanten Therapie des Rektumkarzinoms begonnen. Diese Studie hat Capecitabin im Vergleich zu 5-FU untersucht. Bei laufender Studie haben wir durch die Deutsche Rektumstudie gelernt, dass Patienten, die neoadjuvant radiochemotherapiert werden, weniger Lokalrezidive zeigen und eine bessere Therapieverträglichkeit haben. In der deutschen Rektumstudie haben wir auch gesehen, dass das Überleben durch den Zeitpunkt der Radiochemotherapie nicht verändert wird. Daraufhin wurde ein Amendment beschlossen und erlaubt, eine zweite Kohorte einzuschließen. In dieser Kohorte wurden ebenfalls Capecitabin und 5-FU verglichen, die Patienten wurden jedoch neoadjuvant behandelt.

In der Capecitabin-Gruppe waren nach neoadjuvanter Therapie mehr pathologische Komplettremissionen aufgetreten als in der Fluorouracil-Gruppe. Welche Bedeutung hat eine pathologische Komplettremission für die Patienten?

Die pathologische Komplettremission ist ein Thema, das beim Rektumkarzinom in den letzten Jahren sehr intensiv diskutiert wurde. Patienten mit einer kompletten Remission zeigen ein besseres Überleben. Insofern ist die pathologische Komplettremission ein Marker für die Überlebenschancen eines Patienten. Wir haben in dieser Studie – in einer nicht geplanten Analyse – mehr Komplettremissionen mit Capecitabin gesehen. Das eigentliche Hauptergebnis unserer Studie war, dass Capecitabin nicht unterlegen ist, was das Gesamtüberleben betrifft. In einer ungeplanten Analyse haben wir sogar eine Überlegenheit gesehen, was das krankheitsfreie und das Gesamtüberleben betrifft. Das ist wahrscheinlich die wichtigere Erkenntnis aus der Studie als die Tatsache, dass wir mehr komplette Remissionsraten sehen.

Es sind auch weniger Fernmetastasen unter Capecitabin aufgetreten. Welche Erklärung bietet sich dafür an?

Ich glaube, das liegt daran, dass Capecitabin die effektivere Substanz ist als Bolus-5-FU. In der X-ACT-Studie haben wir gesehen, dass Capecitabin im Vergleich zu Bolus-5-FU in der adjuvanten Therapie des Kolonkarzinoms tendenziell besser ist. In unserer Studie sehen wir den gleichen Trend für das Gesamtüberleben und sogar einen signifikanten Vorteil hinsichtlich des krankheitsfreien Überlebens.

Wie beurteilen Sie die Verträglichkeit von Capecitabin im Vergleich zu Fluorouracil?

Wir kennen die Verträglichkeit von Capecitabin und Bolus-5-FU aus der X-ACT-Studie sehr gut. Während der Strahlenchemotherapie verursacht Capecitabin etwas mehr Diarrhoen und auch etwas mehr Proctitis. Die Ursache ist möglicherweise eine bessere Strahlenverstärkung. Darauf muss man die Patienten vorbereiten. Dem gegenüber steht aber auch eine erhöhte Effektivität von Capecitabin. Die etwas höhere Toxizität von Capecitabin ist aber sicherlich nicht dramatisch und man darf das auch nicht überstrapazieren.

Wird Ihrer Meinung nach Capecitabin das Fluorouracil als Standard in der perioperativen Therapie des lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinoms ablösen?

Die Frage, ob Capecitabin 5-FU ablösen wird, muss im klinischen Alltag entschieden werden. Wir haben gezeigt, dass Capecitabin nicht unterlegen ist, und in exploratorischen Analysen gesehen, dass Capecitabin sogar in Patienten-relevanten Endpunkten überlegen ist, was Überleben und krankheitsfreies Überleben angeht. Capecitabin hat keine relevanten Toxizitätszuwächse und es ist einfacher zu geben. Meiner Meinung nach hat Capecitabin 5-FU bereits abgelöst und ich behandle keinen Patienten mehr in der perioperativen Therapie des Rektumkarzinoms mit 5-FU allein.

Vielen Dank für das Gespräch!

Literaturhinweis:
(1). Hofheinz RD et al. Chemoradiotherapy with capecitabine versus fluorouracil for locally advanced rectal cancer: a randomised, multicentre, non-inferiority, phase 3 trial. Lancet. Published online April 13, 2012

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