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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

23. April 2014 BRAF-Inhibitor Dabrafenib - auch Melanome mit ungünstiger Prognose zeigen Ansprechen

DKK 2014 - Melanom

"Die Prognose für Patienten mit fortgeschrittenem Melanom hat sich in den letzten gut 2 Jahren durch die Einführung neuer zielgerichteter Therapien sowie Immuntherapien dramatisch verbessert", betonte Prof. Dr. Axel Hauschild, Kiel. Nach Vemurafenib ist Dabrafenib nun das zweite Medikament, das für das nicht resezierbare oder metastasierte Melanom beim Vorliegen einer BRAF-V600-Mutation als Monotherapie zugelassen ist.

"In der multizentrischen klinischen Phase-III-Studie BREAK3 (n=250, 3:1-Randomisierung mit Möglichkeit von Crossover aus dem Chemotherapie-Arm bei radiologischem Progress) mit nicht vorbehandelten Patienten mit metastasiertem Melanom und BRAF-V600E-Mutation wurde mit Dabrafenib eine objektive Ansprechrate von 59% gegenüber 24% unter der bisherigen Standard-Chemotherapie Dacarbazin (DTIC) erzielt (1, 2). Das mediane progressionsfreie Überleben verlängerte sich auf 6,9 Monate unter Dabrafenib gegenüber 2,7 Monaten unter DTIC (1). Die 1-Jahres-Überlebensrate für Patienten im Dabrafenib-Arm betrug 70% und das mediane Gesamtüberleben 18,2 Monate versus 15,6 Monate unter DTIC" (1, 3), so Hauschild. Hier zeige sich der Crossover-Effekt, denn das höchste in Studien erreichte Gesamtüberleben für Dacarbazin lag bei 11,6 Monaten.

Die Wirksamkeit von Dabrafenib konnte in einer weiteren Studie (BREAK-MB) auch bei Patienten mit Hirnmetastasen - einem Patientenkollektiv mit sehr ungünstiger Prognose und hohem therapeutischen Bedarf - gezeigt werden. Für Patienten mit Melanom mit BRAF-V600E-Mutation lag die intrakranielle sowie die Gesamtansprechrate bei 31-39% (1, 4). Weitere Studien müssen folgen, die beispielsweise auch das beim Schleimhaut- und Aderhautmelanom beobachtete gute Ansprechen überprüfen.

Als häufigste Nebenwirkungen (≥15%) traten unter Dabrafenib Hyperkeratosen, Fieber, Arthralgien, Übelkeit, Haarausfall und Hautausschlag auf (1).

Unter der Therapie mit selektiven BRAF-Inhibitoren könne es durch paradoxe Aktivierung des MAPK-Signalwegs in Zellen mit BRAF-Wildtyp oder RAS-Mutationen zur Entwicklung heller Hauttumoren ohne Metastasierungspotenzial (wie Basalzellkarzinom, aktinische Keratose) kommen. Dies sei ein Klasseneffekt (1). Daher werde ein engmaschiges Haut-Monitoring durchgeführt, sagte Hauschild. Die Rate an Patienten mit erhöhter Photosensitivität der Haut lag in der Dabrafenib-Zulassungsstudie bei < 3% (2, 3) und in der BREAK3-Studie in beiden Regimen bei 4%.

Nach den Ergebnissen der COMBI-d-Studie, die den primären Endpunkt bereits erreicht hat, sowie der COMBI-v-Studie werden BRAF-mutierte Melanome künftig mit der Kombinationstherapie aus BRAF- und MEK-Inhibitor (Dabrafenib und Trametinib) behandelt, sagte Hauschild: Da das Ansprechen auf die Kombination nach BRAF-Inhibitor allein schlechter sei, sollte die Kombination in der Erstlinie eingesetzt werden.

Prof. Rudolf Herbst, Erfurt, betonte, dass bei Melanomen ab Stadium III interdisziplinäre Tumorboards zwingend erforderlich seien. In Erfurt kämen hierzu wöchentlich Strahlenmediziner, Chirurgen und Dermatologen zusammen. Aus seiner klinischen Praxis berichtete er, dass die Phototoxizität unter Dabrafenib sehr selten, dann aber vor allem bei hellhäutigen Patienten auftrete. Sehr beeinträchtigend für die Patienten seien Arthralgien, die mit Coxiben und Prednison behandelt werden könnten. Wegen möglicher starker Hautreaktionen müssten ausreichende Abstände zwischen Bestrahlung und dem Einsatz des BRAF-Inhibitors eingehalten werden, schloss Herbst.

ab

Literaturhinweise:
(1) Dabrafenib Fachinformation, Stand: September 2013.
(2) Hauschild A et al. Lancet 2012; 380(9839):358-65.
(3) Hauschild A et al. Oral presentation at ASCO 2013.
(4) Long GV et al. Lancet Oncol 2012; 13(11):1087-95.

GSK-Symposium "Neues zur Therapie des metastasierten Melanoms" im Rahmen des DKK, Berlin, 20.02.2014


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