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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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27. Mai 2011

Adjuvante Therapie des Kolonkarzinoms

XELOX ermöglicht effektive und flexible Therapie

Interview mit Prof. Dr. med. Hans-Joachim Schmoll, Halle Wittenberg

Die Zugabe von Oxaliplatin zu 5-Fluorouracil (5-FU)/Folinsäure (FS) als Bolus [1] oder Infusion [2] verbessert das krankheitsfreie Überleben (DFS) von Patienten mit Kolonkarzinom (CC) im Stadium III. Einer neuen Phase-III-Studie zufolge profitieren auch Patienten, die mit XELOX, d.h. Oxaliplatin in Kombination mit dem oralen 5-FU-Prodrug Capecitabin, behandelt werden, von diesem Effekt. Die Kombination mit Capecitabin ermöglicht darüber hinaus ein flexibles Therapiemanagement.
In der multinationalen Phase-III-Studie XELOXA (NO16968) [3] wurden 1.886 CC-Patienten im Stadium III nach Tumorresektion randomisiert; die Patienten im experimentellen Studienarm (n=938) erhielten XELOX (2x 1.000 mg/m² Capecitabin p.o., Tag 1-14, sowie 130 mg/m² Oxaliplatin i.v., q3 Wochen), die Kontrollgruppe 5-FU/FS als Bolus nach dem Mayo-Clinic- (n=664) oder Roswell-Park-Schema (n=278). Der primäre Studienendpunkt bestand im Nachweis, dass XELOX der Bolusbehandlung mit 5-FU/FS bezüglich des DFS überlegen ist.

XELOX verbessert DFS signifikant

Zum Zeitpunkt der Auswertung, 55 Monate nach Randomisierung, hatten 295 Patienten der XELOX-Gruppe (31,3%) und 353 Patienten der 5-FU/FS-Gruppe (37,5%), ein DFS-definierendes Ereignis erlitten (Rezidiv, neues primäres CC oder Tod). XELOX verbesserte die DFS-Rate signifikant um 20% (HR=0,80; p=0,0045) (Abb. 1). Die DFS-Raten nach 3 Jahren (70,9% vs. 66,5%), 4 Jahren (68,4% vs. 62,3%) bzw. 5 Jahren (66,1% vs. 59,8%) zeigen, dass die überlegene Wirksamkeit von XELOX im Langzeitverlauf nicht nur erhalten bleibt, sondern die Unterschiede im DFS zwischen Verum- und Kontrollarm weiter zunehmen. XELOX verbesserte das DFS in allen untersuchten Subgruppen: Alter (≥ bzw. < 65 Jahre), Geschlecht, regionale Lymphknoten (N1/N2), Tumorstadium (T2, T3, T4), Basalwert des CEA (karzinoembryonales Antigen; abnormal/normal), Dosisintensität (< 80% bzw. ≥ 80%) oder 5-FU/FS-Regime (Mayo Clinic/Roswell Park). Einzige Ausnahme war die kleine Gruppe mit T1-Tumoren.

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Abb. 1: Verlängerte krankheitsfreie Zeit unter Capecitabin/Oxaliplatin vs. 5-Fluorouracil/Folinsäure.

XELOX: gleich wirksam wie FOLFOX und FLOX

Direkte Vergleichsstudien der verschiedenen Fluoropyrimidin-basierten Kombinationsregime gibt es nicht. Im indirekten Vergleich zeigen sich jedoch vergleichbare Wirksamkeitsergebnisse. Im Rahmen eines „Cross-trial-Vergleichs“ [4] wurden 672 FOLFOX4-Patienten aus der MOSAIC-Studie mit 938 XELOX-Patienten aus der XELOXA-Studie verglichen. Es handelte sich jeweils um Patienten im Stadium III. Sowohl beim DFS als auch beim Gesamtüberleben zeigten sich fast deckungsgleiche Kaplan-Meier-Kurven. Eine aktuelle Metaanalyse [5] mit über 9.000 CC-Patienten im Stadium II/III weist die drei Kombinationsregime – FOLFOX, FLOX und XELOX – ebenfalls als äquieffektiv aus. Außerdem untermauert der indirekte Vergleich der Studiendaten der großen randomisierten Phase-III-Studien X-ACT, XELOXA, MOSAIC (nur Stadium-III-Patienten), NSABP-C07 und NO147 die vergleichbare Wirksamkeit der Regime XELOX und FOLFOX.

Nebenwirkungen sicher handhaben

Unterschiede zwischen den Regimen zeigten sich im Nebenwirkungsprofil [4]. Im Vergleich zu den 5-FU/FS-basierten Kombinationen traten in der XELOXA-Studie unter XELOX deutlich weniger Grad 3-4 Neutropenien auf. Grad 3-4 Diarrhöen waren zwar häufiger, hier hat aber die orale Gabe von Capecitabin den Vorteil, dass sich durch das rechtzeitige Unterbrechen der Tabletteneinnahme die Diarrhö-Dauer kurz halten lässt (sog. Real-time-Kontrolle). Das für Capecitabin typische Hand-Fuß-Syndrom trat unter XELOX bei nur 5,4% (Grad 3/4) der Patienten auf.

Individuelle Dosisanpassung wichtig

Dosiskompromisse sollten in der adjuvanten Therapiesituation vermieden werden. Davon zu unterscheiden ist eine individuelle Dosismodifikation, die gerade bei der oralen Behandlung eine Rolle spielt und die Verträglichkeit erhöht. Bei Auftreten einer klinisch relevanten Nebenwirkung kann die tägliche Capecitabin-Dosis deeskaliert oder vorübergehend abgesetzt werden, um mit einer niedrigeren Dosis erneut zu beginnen. Aktuelle Daten zum XELOX-Regime zeigen, dass es bei behandlungsbedingten individuellen Dosismodifikationen zu keinem Wirksamkeitsverlust kommt [3, 6]. Für das XELOX-Regime spricht außerdem, dass viele Patienten die orale Einnahme bevorzugen, da weniger Ambulanzbesuche und geringere Reisewege anfallen [7]. Für die Patienten bedeutet dies mehr Flexibilität und Unabhängigkeit.

Fazit

In der adjuvanten Therapie des Kolonkarzinoms ist Capecitabin eine effektive Therapieoption, die den Vorteil einer flexiblen Handhabung für Patient und Arzt bietet.

Über die Ergebnisse der XELOXA-Studie und die Vorteile des XELOX-Regimes im Therapiealltag und aus Sicht der Patienten sprachen wir mit Prof. Dr. med. Hans-Joachim Schmoll, Direktor der Klinik und Poliklinik für Innere Medizin IV der Martin-Luther-Universität, Halle-Wittenberg.


Für XELOX sprechen zahlreiche Vorteile

Interview mit Prof. Dr. med. Hans-Joachim Schmoll, Halle Wittenberg

1 Prof. Dr. med. Hans-Joachim Schmoll,
Halle-Wittenberg


Welche Erkenntnisse konnten aus der XELOXA-Studie gewonnen werden?

In der XELOXA-Studie [3] wurden Patienten mit Kolonkarzinom (CC) im Stadium III mit XELOX (Oxaliplatin/Capecitabin) oder 5-Fluorouracil/Folinsäure(5-FU/FS) behandelt. Die Auswertung nach 3-jähriger Studiendauer ergab eine signifikante Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens (DFS) durch XELOX. Daraus ergab sich die Schlussfolgerung, dass XELOX eine gute adjuvante Therapieoption beim CC im Stadium III und in der Wirksamkeit mit FOLFOX (Oxaliplatin/5-FU/FS) vergleichbar ist.

Welche Evidenz besteht für die äquieffektive Wirksamkeit von XELOX und FOLFOX in der adjuvanten CC-Therapie?

Dieser Schluss lässt sich aus einem Cross-trial-Vergleich zwischen der XELOXA- und der MOSAIC-Studie [8] ableiten. In der XELOXA-Studie wurde XELOX mit dem gleichen Kontrollarm verglichen wie FOLFOX in der MOSAIC-Studie, nämlich mit 5-FU/FS. Das Ausmaß der DFS-Verbesserung nach 3 Jahren durch Verum im Vergleich zu 5-FU/FS war in beiden Studien vergleichbar.

Dieser indirekte Vergleich ist berechtigt, weil die beiden Studien sich im Design gleichen und große Patientenzahlen aufweisen; auch die Zusammensetzung der Patientenkollektive ist sehr ähnlich. Einen direkten Vergleich zwischen XELOX und FOLFOX wird es nicht geben, weil der Unterschied in der Wirksamkeit, wenn es überhaupt einen gibt, sehr klein ist und mehrere tausend Patienten nötig wären, um zu beweisen, dass diese Optionen wirklich gleichwertig sind. Zudem zeigt eine auf dem ASCO-GI-Kongress präsentierte Meta-Analyse [5] der Daten von 5 großen Phase-III-Studien, dass XELOX, FOLFOX und FLOX das DFS ebenso wie das Gesamtüberleben äquieffektiv beeinflussen. Mit anderen Worten: Der Beitrag von Oxaliplatin zur Wirksamkeit der adjuvanten Therapie ist unabhängig davon, ob es mit infusionalem 5-FU, Bolus-5-FU oder Capecitabin kombiniert wird.

Wo sehen Sie die Vorteile des XELOX-Regimes gegenüber FOLFOX?

Dank der oralen Einnahme haben mit Capecitabin behandelte Patienten mehr Freiräume, da sie weniger häufig in die Klinik-/Praxisambulanz müssen. Dabei sind XELOX und FOLFOX in der Toxizität im Wesentlichen vergleichbar.

Mit XELOX behandelte Patienten können zudem die Therapie durch Reduktion der Capecitabin-Dosierung oder Pausieren selbst steuern, wenn Capecitabin-assoziierte Nebenwirkungen wie Diarrhö oder Hand-Fuß-Syndrom auftreten. Dies ist möglich, weil toxizitätsbedingte Dosisreduktionen oder eine vorübergehende Unterbrechung der Therapie die Wirksamkeit von XELOX nicht beeinträchtigen [6]. Ein weiterer Vorteil von XELOX ist die bei jüngeren und älteren Patienten identische Wirksamkeit. Dagegen ist FOLFOX bei > 70-jährigen Patienten, wie eine Analyse der MOSAIC-Studie zeigt [9], nicht wirksamer als 5-FU/FS alleine. Insbesondere bei diesen Patienten spricht daher alles für XELOX, wenn man an eine Kombinationstherapie denkt.

Welchen Stellenwert hat XELOX in Ihrer Klinik?

XELOX ist Standard. FOLFOX setzen wir nur noch in Studien ein oder bei Patienten, die mit Capecitabin nicht behandelt werden können.

Literatur:
1. Kuebler JP et al. J Clin Oncol 2007, 25: 2198-2204
2. André T et al. N Engl J Med(2004, 350: 2343-2351
3. Haller D et al., JCO 2011, 29 (11): 1465-71
4. Haller D et al., ESMO 2009, LBA5 + oral presentation
5. Cassidy J et al., ASCO-GI 2011, 498a
6. Cassidy J et al., ASCO-GI 2011, 497
7. Scheithauer W et al., JCO ASCO 2007, 4098 + orale presentation
8. De Gramont A, et al. J Clin Oncol 2000; 18: 2938-2947
Tournigand C, et al. ASCO 2010; Abstract 3522

Mit freundlicher Unterstützung der Roche Pharma AG
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