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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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04. September 2013

Stellenwert der Chirurgie bei Krebs mit unbekanntem Primärtumor

T. Hawighorst, Frauenklinik, Brustzentrum Osthessen, Klinikum Fulda.

Malignome mit unbekanntem Primärtumor (=Cancer of unknown primary, CUP) machen ungefähr 3-5% aller Krebserkrankungen aus und sind damit nicht ganz selten. Es handelt sich hierbei um ein heterogenes Krankheitsbild mit Metastasen unterschiedlichster Tumoren, deren primärer Entstehungsort mit klinischer und pathologischer Standarddiagnostik nicht festgestellt werden kann. Das mittlere Erkrankungsalter beträgt 60 Jahre, wobei Männer häufiger betroffen sind als Frauen (1).

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Histopathologisch wird das CUP-Syndrom derzeit in die vier nachfolgend genannten Subtypen unterteilt: 1. gut bis mittelgradig differenzierte Adenokarzinome in 50% aller Fälle, 2. geringgradig oder undifferenzierte Adenokarzinome (30%), 3. Plattenepithelkarzinome (15%) und 4. undifferenzierte Neoplasien (5%) einschließlich neuroendokriner Tumoren, Lymphome, Keimzelltumoren, Melanome, Sarkome oder embryonaler Karzinome (1).

Hinsichtlich der Prognose unterscheidet man eine Patientengruppe mit ungünstiger oder schlechter (80%) von einer mit günstiger oder besserer Prognose (20%). Bei der Patientengruppe mit ungünstiger Prognose finden sich in die Leber oder andere Organe metastasierte Adenokarzinome, maligner Aszites nicht-papillärer Adenokarzinome, multiple zerebrale Metastasen von Adeno- oder Plattenepithelkarzinomen sowie diffus pulmonal/pleural und ossär metastasierte Adenokarzinome (1).

Im Vergleich zu den vorgenannten CUP-Syndromen kann für folgende Patientengruppen eine günstigere Prognose nachgewiesen werden:
- Frauen mit serös-papillärem Adenokarzinom des Peritoneums
- Frauen mit ausschließlich die axillären Lymphknoten infiltrierenden Adenokarzinomen
- Schlecht differenzierte Karzinome mit Lokalisation in der Körpermittellinie
- Halslymphknoten infiltrierende Plattenepithelkarzinome
- Adenokarzinome mit kolonspezifischem Profil
- Schlecht differenzierte neuroendokrine Karzinome,
- Männer mit osteoblastischen Knochenmetastasen und erhöhtem PSA
- Lokal begrenzte metastatische Erkrankung.

Die chirurgische Therapie spielt bei CUP mit ungünstiger Prognose keine Rolle. Spezifische Therapieansätze gibt es bisher keine, der Stellenwert gezielter Krebstherapien (targeted therapy), die sich gegen spezifische Eigenschaften der Tumorzelle richtet, ist derzeit für diese Patientengruppe noch nicht bekannt. Verschiedene Phase-II- und Phase-III-Studien konnten für verschiedenste Polychemotherapien keinen Überlebensvorteil zeigen. Eine Meta-Analyse mit 800 CUP-Patienten mit ungünstiger Prognose konnte für kein Chemotherapieregime eine Lebensverlängerung nachweisen (2). Nichtsdestotrotz sollte für jüngere Patienten in gutem Allgemeinzustand eine Chemotherapie in Erwägung gezogen werden, während für ältere Patienten die bestmögliche supportive Therapie empfohlen wird.

Secondline-Kombinations- oder -Monochemotherapien unter Verwendung von Fluorouracil, Leukovorin, Gemcitabin, Irinotecan oder Docetaxel zeigten nur ein sehr geringes Ansprechen und keinen Überlebensvorteil (3).

Auch bei den schlecht differenzierten neuroendokrinen Tumoren, den Adenokarzinomen mit kolonspezifischem Profil und den osteoblastischen Metastasen mit PSA-Erhöhung ist die systemische Therapie entscheidend.
Im Gegensatz zu den zuvor genannten CUP-Syndromen gibt es allerdings einen Stellenwert für die chirurgische Behandlung der folgenden Patientengruppen:

Serös papilläres Adenokarzinom des Peritoneums

Bei diesen Patienten liegt eine diffuse Peritonealkarzinose eines serös papillären Adenokarzinoms vor, ohne dass die Ovarien, die Tuben oder der Uterus einen wesentlichen malignen pathologischen Befund aufweisen. Die "Gynecologic Oncology Group" (GOG) hat ein Set an Kriterien aufgestellt, um die Diagnose dieses CUP-Syndroms stellen zu können (4):
- Beide Ovarien und Eileiter erscheinen makroskopisch und mikroskopisch normal.
- Einzelne Tumorformationen sind auf das Ovarialepithel begrenzt ohne Nachweis einer kortikalen Tumorzellinvasion.
- Tumorformationen finden sich im Ovarialepithel und/oder dem darunter liegenden Stroma mit einer Ausdehnung in Tiefe und Breite von weniger als 5 mm.

Es wird häufig auch von einem extraovariellen Ovarialkarzinom gesprochen. Diese Patienten sollten wie Ovarialkarzinompatienten im FIGO-Stadium III/IV behandelt werden, d.h. es sollte unbedingt ein optimales chirurgisches Tumordebulking gefolgt von einer Chemotherapie mit Carboplatin und Paclitaxel durchgeführt werden. Eine systematische Übersicht verschiedenster Studien ergab dabei, dass durch diesen Therapieansatz Ansprechraten von 80% und eine vollständige Response von 30-40% erzielt werden konnten. Das durchschnittliche Überleben der Patienten betrug 35-40 Monate. Wie für das Ovarialkarzinom, so gilt auch für das CUP-Syndrom mit serös papillärer Peritonealkarzinose, dass die optimale Tumorreduktion mit Erzielung von makroskopischer Tumorfreiheit oder mit verbliebenen Resttumoren von zumindest unter 1 cm für die Prognose entscheidend ist (5). Die systemische Behandlung des CUP-Syndroms mit Peritonealkarzinose erfolgt in Analogie zur Therapie des Ovarialkarzinoms.

Ausschließlich axilläre Lymphknoten infiltrierende Adenokarzinome

Klinisch verhalten sich diese Patientinnen wie Patientinnen mit Brustkrebs Stadium II. Das durchschnittliche Alter der Frauen ist 52 Jahre und die meisten sind postmenopausal.

Mehr als die Hälfte haben eine N2-3-Erkrankung, und in der Mehrzahl der Fälle kann ein duktales Karzinom diagnostiziert werden. In einer großen systematischen Übersicht von 689 Fällen mit axillärem CUP (CUPAx) konnte gezeigt werden, dass bei 633 Frauen (92%) eine axilläre Lymphonodektomie, bei 275 (40%) eine Mastektomie, bei 179 (26%) eine primäre Bestrahlung der Brust und bei 131 (19%) sowohl eine Mastektomie als auch eine Thoraxwandbestrahlung durchgeführt wurden. Die alleinige Beobachtung der Brust war in diesem Kollektiv mit einer hohen Lokalrezidivrate von 42% sowie einem hohen Risiko der Fernmetastasierung assoziiert. Eine Systemtherapie in Form einer Chemo- oder Hormontherapie oder chemoendokrinen Therapie, wurde bei 426 (62%) Frauen durchgeführt. Durch die adjuvante Systemtherapie konnte das 3-Jahres-Gesamtüberleben von 75% in der unbehandelten auf 97% in der behandelten Gruppe deutlich verbessert werden. In anderen Arbeiten konnte gezeigt werden, dass bei Patientinnen, die nur durch axilläre Lymphknotendissektion behandelt wurden, es in 50% der Fälle zu einer späteren Manifestation der Krebserkrankung in der Brust kam. Wenn die Mastektomie durchgeführt wurde, konnte bei 44-82% der Patientinnen im Abladat ein okkultes Mammakarzinom nachgewiesen werden, auch wenn Tastunteruntersuchung und Mammographie unauffällig waren [6]. Daher sollten Patientinnen zur lokalen Kontrolle eine axilläre Lymphonodektomie entweder mit Mastektomie oder aber Bestrahlung der Brust erhalten. Die adjuvante Systemtherapie richtet sich nach den Indikationen zur Behandlung des nodal-positiven Mammakarzinoms entsprechend des Rezeptorstatus (ER, PR, Her2/Neu) (7).

Halslymphknoten infiltrierende Plattenepithelkarzinome

Auch für diese Patientengruppe ist die chirurgische Lokalbehandlung von Bedeutung. Das durchschnittliche Erkrankungsalter liegt bei 60 Jahren, wobei hauptsächlich Männer betroffen sind. Die empfohlene Therapie ist ähnlich der von lokal fortgeschrittenen Kopf-Hals-Karzinomen und besteht in einer radikalen Ausräumung aller Lymphknoten des Halses und einer perkutanen Strahlentherapie mit begleitender Chemotherapie. Das lokoregionale Management führt bei 30-60% der Patienten zu einer langfristigen Tumorkontrolle (8). Von vielen Autoren wird auch die Tonsillektomie empfohlen, da bei 25% der Patienten dadurch ein primäres Tonsillenkarzinom festgestellt wird, insbesondere dann, wenn vergrößerte Lymphknoten submandibulär oder in der mittleren Jugularregion auftreten (9, 10). Die Datenlage für die Therapie dieses Subtyps des CUP-Syndroms ist allerdings gering.

Lokal begrenzte Erkrankung

Hierbei handelt es sich um Patienten mit isoliert inguinalen Lymphknotenmetastasen eines Plattenepithelkarzinoms oder einer einzelnen metastatischen Läsion. Vor Beginn der Lokalbehandlung sollten mittels PET-CT weitere metastatische Läsionen ausgeschlossen werden (11). Wenn dadurch das CUP-Syndrom als lokal begrenzte Erkrankung klassifiziert wird, sollten die Patienten einer chirurgischen Lokalsanierung mit oder ohne lokale Strahlentherapie zugeführt werden. Diese Patienten zeigen ein relativ langes krankheitsfreies Überleben (12). Es ist allerdings anzumerken, dass bei den meisten Patienten mit einer einzelnen metastatischen Läsion innerhalb kurzer Zeit weitere metastatische Läsionen auftreten (13).

Die zunehmende Etablierung immunhistochemischer Markersets sowie die Entwicklung molekularpathologischer Genexpressionsanalysen haben in den letzten Jahren zu einer deutlichen Verbesserung der Diagnostik auch der CUP-Syndrome beigetragen und werden dies noch weiter tun. Ziel dabei ist es, das Ursprungsgewebe des Tumors besser identifizieren zu können, um damit gezieltere tumorspezifische Therapien durchführen zu können.

Dieser Ansatz hat in den letzten 10-15 Jahren letztlich auch die Therapie von soliden Karzinomen deutlich verbessert und so zu einem verlängerten Überleben von Patienten mit fortgeschrittenen Tumoren, wie z.B. des Darmes, der Eierstöcke und der Brust beigetragen.

Fazit

Die Identifizierung prognostisch günstiger Subgruppen spielt eine entscheidende Rolle für die Behandlung von Patienten mit CUP-Syndrom. Bei einigen wenigen Patienten mit CUP hat die chirurgische Behandlung einen besonderen Stellenwert. Hierzu gehören Patienten mit axillären Lymphknotenmetastasen eines Adenokarzinoms, serös papillären Adenokarzinomen des Peritoneums, zervikalen Lymphknotenmetastasen eines Plattenepithelkarzinoms und Patienten mit lokal begrenzter metastatischer Erkrankung.
 

 

 PD Dr. med. Thomas Hawighorst

Geschäftsführender Direktor
der Frauenklinik
Leiter des Brustzentrums Osthessen
Klinikum Fulda
Pacelliallee 4
36065 Fulda

E-Mail: thomas.hawighorst@klinikum-fulda.de

 

 
Literaturhinweise:
(1) Pavlidis N, Pentheroudakis G. Cancer of unknown primary site. Lancet 2009; 379: 1428-1435.
(2) Golfinopoulos V, Pentheroudakis G, Salanti G, et al. Comparative survival with diverse chemotherapy regimens for cancer of unknown primary site: multiple-treatments meta-analysis. Cancer Treat Rev 2009; 35:570-573.
(3) Pavlidis N. Optimal therapeutic management of patients with distinct clinicopathological cancer of unknown primary subsets. Ann Oncol 2012; 23(Suppl. 10):x282-x285.
(4) Bloss JD, Shu-Yuan L, Buller RE, et al. Extraovarian peritoneal serous papillary carcinoma: a case-control retrospective comparison to papillay adenoncarcinoma of the ovary. Gynecol Oncol 1993; 50:347-351.
(5) Pentheroudakis G, Pavlidis N. Serous papillary peritoneal carcinoma: unknown primary tumor, ovarian cancer counterpart or a distinct entity? A systematic review. Crit Rev Oncol Hematol 2010; 75(1):27-42.
(6) Merson M, Andreola S, Galimbertiv V, et al. Breast carcinoma presenting as axillary metastases without evidence of a primary tumor. Cancer 1992; 70: 5004-5011.
(7) Pentheroudakis G, Lazaridis G, Pavlidis N. Axillary nodal metastases from carcinoma of unknown primary (CUPAX): a systematic review of published evidence. Breast Cancer Res Treat 2010; 119:1-11.
(8) Pavlidis N, Pentheroudakis G, Plataniotis G. Cervical lymph node metastases of squamous cell carcinoma from an unknown primary site: a favourable prognosis. Subset of patients with CUP. Clin Transl Oncol 2009; 11:340-348.
(9) Mendenhall WM, Mancuso AA, Parsons JT, et al. Diagnostic evaluation of squamous cell carcinoma metastatic to cervical lymph nodes from an unknown head and neck primary site. Head and Neck Surg 2011; 124:331-333.
(10) Koch WM, Bhatti N, Williams MF, Eisele DW. Oncologic rationale for bilateral tonsillectomy in head and neck. Otolarngol Head Neck Surg 2000; 122, 326:17-21.
(11) Rades D, Kuhnel G, Wildfang I, et al. Localized disease in cancer of unknown primary (CUP): The value of positron emission tomography (PET) for individual therapeutic management. Ann Oncol 2011; 12:1605-1609.
(12) Pavlidis N. Optimal therapeutic management of patients with distinct clinicopathological cancer of unknown primary subsets. Ann Oncol 2012; 23(Suppl 10): x282-x285.
(13) Hainsworth J, Fizazi K. Treatment for patients with unknown primary cancer and favorable prognostic factors. Semin Oncol 2009; 36(1):44-51.

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