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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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30. Oktober 2017

RAMIRIS-Studie

S. Lorenzen1, S.E. Al-Batran2. 1 III. Medizinische Klinik, Klinikum rechts der Isar, München 2 Institut für klinisch-onkologische Forschung (IKF) am Krankenhaus Nordwest, Frankfurt

Wirksamkeit von Ramucirumab plus FOLFIRI versus Ramucirumab plus Paclitaxel bei Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs, die auf eine Erstlinientherapie progredient sind – eine randomisierte Phase-II-Studie der AIO.
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Therapieansatz

Die RAMIRIS-Studie (EudraCT Nummer: 2015-005171-24) untersucht die Wirksamkeit von Ramucirumab + FOLFIRI im Vergleich zur Standardtherapie mit Ramucirumab + Paclitaxel (Ram-Pac).


Derzeitiger Behandlungsstandard

Die Prognose von Patienten mit fortgeschrittenem Magenkarzinom oder Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs (AEG) ist limitiert. Bislang war die Therapie dieser Tumoren eine Domäne der klassischen Chemotherapie. Bei Progress nach einer Erstlinientherapie liegt die Lebenserwartung ohne eine weitere Chemotherapie bei 3 Monaten und mit Chemotherapie bei ca. 5 Monaten. Mehrere randomisierte Studien konnten klar belegen, dass mit einer Taxan- oder Irinotecan-haltigen Secondline-Therapie das Überleben median um etwa 1,5 Monate verlängert werden kann und dass die Lebensqualität bei therapierten Patienten länger erhalten bleibt.

Das wachsende Verständnis molekularer Signaltransduktionswege hat zur Identifikation neuer zielgerichteter Wirkstoffe in der Therapie des Magenkarzinoms beigetragen. Ramucirumab ist ein humaner monoklonaler IgG1-Antikörper, der spezifisch gegen die extrazelluläre Domäne des VEGF-Rezeptors 2 gerichtet ist und die Rezeptor-vermittelte Aktivierung des Signalwegs hemmt. Diese umfassende Angiogenesehemmung führt zu einer besseren Tumorkontrolle, da die Stimulation von VEGFR-2 von wesentlicher Bedeutung für das Tumorwachstum und die Metastasierung ist. Ramucirumab ist bislang die erste und einzige antiangiogen wirksame Substanz, für die ein signifikanter Überlebensvorteil sowohl in der Mono- (REGARD-Studie; (1)), als auch in der Kombinationstherapie mit Paclitaxel (RAINBOW-Studie; (2)) in der Zweitlinientherapie beim fortgeschrittenen Magenkarzinom und AEG belegt werden konnte. Die Kombinationstherapie aus Ram-Pac zeigte gegenüber einer alleinigen Paclitaxel-Behandlung eine Verlängerung des medianen Gesamtüberlebens um 2,2 Monate. Dieser Überlebensvorteil ist nicht nur statistisch signifikant, sondern auch klinisch relevant und führte dazu, dass sich Ramucirumab mittlerweile als Standard-Zweitlinientherapie etabliert hat. Allerdings sind zunehmend mehr Patienten in der perioperativen- oder Erstlinientherapie bereits mit einem Taxan-haltigen Regime vorbehandelt. Für diese Patienten existieren keine Daten, die einen Vorteil für die Kombination aus Ramucirumab und Paclitaxel belegen. Zudem besteht häufig eine Polyneuropathie (PNP) nach Platin und Taxan. Viele Ärzte bevorzugen daher eine Irinotecan-haltige Zweitlinientherapie. Die Kombination Ramucirumab + FOLFIRI zeigte in der RAISE-Studie (3) vielversprechende Wirksamkeit bei guter Verträglichkeit. Sie ist daher seit 2016 eine zugelassene Behandlungsoption in der Zweitlinientherapie beim Kolorektalkarzinom. Wirksamkeitsdaten zur Kombination von Irinotecan plus Ramucirumab werden daher dringend auch beim Magenkarzinom und AEG benötigt.


Ziele und Fragestellungen

Studiendesign

RAMIRIS ist eine offene, multizentrische, randomisierte Phase-II-Studie, die Patienten mit metastasiertem oder lokal fortgeschrittenem, nicht resektablem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs einschließt, deren Erkrankung während oder innerhalb von 6 Monaten nach einer Platin/Fluoropyrimidin-basierten Erstlinien-Chemotherapie (mit oder ohne Anthrazyklin oder Taxan) progredient ist. Die Kombination aus Ramucirumab und FOLFIRI wird als vielversprechend erachtet, wenn der primäre Endpunkt, das Gesamtüberleben nach 6 Monaten, bei mindestens 65% liegt. Dies entspricht der Wirksamkeit der Kombination aus Ramucirumab + Paclitaxel in der RAINBOW-Studie in der westlichen Patienten-Population (2).
 
Abb 1: Studiendesign RAMIRIS.
Abb 1: Studiendesign RAMIRIS.



Untersuchungsdesign und Methodik

Insgesamt sollen 101 Patienten in einer 2:1-Randomisierung (Ramucirumab-FOLFIRI, n=67; Ram-Pac, n=34) aus 13 Zentren in Deutschland rekrutiert werden. Die Randomisierung erfolgt stratifiziert je nach Taxan-haltiger Vor-therapie und der Zeit bis zur Progression während oder nach Abschluss der Erstlinientherapie (≤ 3 vs. > 3 Monate). Die statistischen Annahmen beziehen sich dabei ausschließlich auf die experimentelle Therapie Ramucirumab + FOLFIRI; ein statistischer Vergleich zwischen beiden Armen ist nicht vorgesehen.


Therapie-Arme

Die Patienten, welche die Einschlusskriterien erfüllen, werden 2:1 randomisiert in:

Behandlungsarm A (Ramucirumab + FOLFIRI)
• Ramucirumab 8 mg/kg Tag 1 und 15 + FOLFIRI (Irinotecan 180 mg/m2; Bolus 5-FU 400 mg/m2; Leucovorin 400 mg/m2; 46 h Dauerinfusion 5-FU 2.400 mg/m2 an Tag 1 und 15) oder
Behandlungsarm B (Ramucirumab + Paclitaxel)
• Ramucirumab 8 mg/kg Tag 1 und 15 + Paclitaxel 80 mg/m2 Tag 1, 8, 15

Die Zyklusdauer beträgt 28 Tage, der Tumorstatus wird alle 8 Wochen erhoben, und die Therapie erfolgt bis zum Progress/Tod. Die Lebensqualität wird bei Baseline vor Randomisierung, und jeweils zusammen mit dem Tumorstatus erfasst.

Auswirkungen der Studienergebnisse auf zukünftige Behandlungsoptionen in der Zweitlinientherapie: Sollte sich die Therapie mit Ramucirumab + FOLFIRI als mindestens äquivalent wirksam zur Standardtherapie mit Ramucirumab + Paclitaxel in der RAINBOW-Studie zeigen, ist eine zusätzliche Evaluation in einem Phase-III-Studiendesign vorgesehen. Der Nachweis einer wirksamen und verträglichen Kombination aus Ramucirumab + FOLFIRI würde das Armamentarium der derzeitig verfügbaren Zweitlinientherapien erweitern und insbesondere Taxan-vorbehandelten Patienten bzw. solchen mit bestehender PNP die Option einer Zweitlinientherapie mit Ramucirumab + Chemotherapie eröffnen. Des Weiteren generiert die RAMIRIS-Studie erstmalig Daten zur Wirksamkeit und Verträglichkeit von Ramucirumab plus Paclitaxel nach einer Taxan-Vorbehandlung.

Zum aktuellen Zeitpunkt (10/2017) waren 23 von 111 vorgesehenen Patienten in 12 aktiven Zentren in die Studie rekrutiert.
Aktualisierung: Mit Stand 6.03.2018 hat die Studie derzeit 47 Patienten rekrutiert.

Korrespondenzadresse:
PD Dr. med. Sylvie Lorenzen
Klinikum rechts der Isar,
Technische Universität München
Abteilung für Onkologie und Hämatologie
Ismaningerstr. 22
81675 München
E-Mail: sylvielorenzen@gmx.de
Literatur:
(1) Fuchs CS et al. Lancet 2014; doi: 10.1016/S0140-6736(13)61719-5.
(2) Wilke H et al. Lancet Oncol. 2014; doi: 10.1016/S1470-2045(14)70420-6.
(3) Tabernero J et al. Lancet Oncol. 2015; doi: 10.1016/S1470-2045(15)70127-0. Epub 2015 Apr 12.
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