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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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27. August 2003

Neue Substanzen

Omnitarg verhindert HER2-Aktivierung durch Wachstumsfaktoren

Dr. Max Hasmann, Roche Diagnostics GmbH, Penzberg

Omnitarg (Pertuzumab) ist der erste Vertreter der neuen Klasse von HER-Dimerisierungs-Inhibitoren (HDI), der auch die ligandenabhängige, d.h. wachstumsfaktorstimulierte, Proliferation über die HER-Achse hemmen kann. Es handelt sich um einen humanisierten monoklonalen Antikörper vom Typ IgG1, der gegen die extrazelluläre Domäne von HER2 gerichtet ist.
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Die Familie der humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptoren (HER) umfasst vier in Ihrer Struktur eng verwandte Mitglieder, HER1 bis HER4 bzw. erbB1 bis erbB4 genannt (Tab. 1). HER1 ist auch unter der häufig verwendeten Bezeichnung EGF-Rezeptor (EGFR) be-kannt. Alle vier Rezeptortypen sind Transmembranproteine mit einer extrazellulären Bindungsstelle für Wachstumsfaktoren aus der EGF-Familie und einer intrazellulären Tyrosinkinasedomäne, welche durch eine Transmembrandomäne verbunden sind.
Als Liganden wurden mindestens 12 verschiedene Wachstumsfaktoren identifiziert, die mit teilweiser Redundanz an diese Rezeptoren aus der HER-Familie binden. In der Regel wird durch das Andocken solcher Wachstumsfaktoren an den extrazellulären Teil eine Rezeptordimerisierung induziert und die enzymatische Funktion im Zytoplasma aktiviert. Phosphatgruppen werden auf intrazelluläre Rezeptorbereiche (Autophosphorylierung) und andere Substratproteine übertragen, die eine Signaltransduktionskette in Richtung Zellkern in Gang setzen, über die das Zellwachstum stimuliert und gleichzeitig der Zelltod durch Apoptose verhindert wird.
Funktionelle Ausnahmen in diesem System stellen HER2 und HER3 dar. Während für HER2 offensichtlich kein Ligand existiert, ist bei HER3 die Tyrosinkinasedomäne „defekt“, also keine enzymatische Aktivität möglich. Trotzdem spielen gerade diese beiden Rezeptortypen eine ganz entscheidende Rolle in der Wachstumsregulation verschiedener Tumore. Wird nämlich HER3 durch die Bindung eines Liganden, Heregulin, stimuliert, sucht es sich umgehend ein HER2-Molekül als Dimerisierungspartner. Das resultierende Rezeptordimer aus HER2 und HER3 vermittelt von allen denkbaren Kombinationen aus der HER-Familie den effektivsten tumorigenen Stimulus, weil es zugleich eine Wachstumssignal- und eine Überlebenssignalkaskade in Gang setzt (Abb. 1a).
Die aktivierte HER2-Tyrosinkinase stimuliert nämlich besonders effektiv das Proliferationssignal über die MAP-Kinase, während das phosphorylierte HER3 als Adapter und Aktivator für PI3-Kinase dient, welche eine Signalkette via Akt (PKB) zur Verhinderung der Apoptose antreibt. Aber auch die anderen ligandenabhängig stimulierten Rezeptoren, z.B. HER1 (EGFR) nach Bindung von EGF oder TGF-alpha, neigen dazu, Paare mit HER2 zu bilden. Diese Heterodimere sind in jedem Fall in ihrer wachstumsaktivierenden Wirkung den jeweiligen Homodimeren überlegen und HER2 stellt den bevorzugten und idealen Heterodimerisierungspartner dar.
Neben der ligandenabhängigen Stimulation kann es bei HER2, das ja keinen Wachstumsfaktor erkennt, auch zu einer ligandenunabhängigen Aktivierung kommen. Dieser Fall tritt ein, wenn das HER2-Gen amplifiziert ist und durch die große Häufigkeit des Rezeptorproteins in der Zellmembran eine zufällige Assoziation sehr wahrscheinlich wird.
Die Bedeutung einer solchen Überexpression von HER2 für das Tumorwachstum und die Prognose wurde bereits 1987 von Dennis Slamon et al. (1) erkannt. Und hier setzte auch die erste erfolgreich zu Ende geführte Entwicklung eines Medikamentes ein, das gegen eine gestörte Regulation durch die HER-Familie von Wachstumsfaktorrezeptoren gerichtet war. Im Jahre 1998 wurde erstmals Herceptin (Trastuzumab), ein rekombinant hergestellter humanisierter monoklonaler Antikörper, zur Behandlung von HER2 überexprimierenden Mammakarzinomen zugelassen. Trastuzumab bindet an ein verhältnismäßig kleines Epitop der extrazellulären Domäne von HER2, welches sich nahe an der Zytoplasmamembran befindet. Ohne primär die Signaltransduktion über HER2 zu blockieren, führt Trastuzumab zu einer verstärkten Internalisierung des Rezeptorproteins, das anschließend in den Lysosomen abgebaut wird und somit von der Zellmembran verschwindet. Darüber hinaus wird über den Fc-Teil des Antikörpers eine zelluläre Immunreaktion ausgelöst, die letztlich zur Zytotoxizität für die be-troffene Zelle führt (ADCC). Inzwischen ist Trastuzumab zu einem festen Bestandteil der Therapie des Mammakarzinoms geworden und führt zu signifikanter Lebenszeitverlängerung, wenn auch sein Einsatz auf die ligandenunabhängig stimulierten Tumore mit HER2-Überexpression beschränkt bleibt (2). 0
Doch jetzt ist mit Omnitarg (Pertuzumab, früher 2C4 genannt) eine Substanz in der klinischen Entwicklung, die als erster Vertreter der neuen Klasse von HER-Dimerisierungs-Inhibitoren (HDI) auch die ligandenabhängige, d.h. wachstumsfaktorstimulierte, Proliferation über die HER-Achse hemmen kann. Dabei handelt es sich um einen humanisierten monoklonalen Antikörper vom Typ IgG1, der ebenfalls gegen die extrazelluläre Domäne von HER2 gerichtet ist. Allerdings ist das Bindungsepitop von Omnitarg an HER2 weiter von der Zellmembran entfernt und involviert Bereiche, die wesentlich an der Bildung von HER2 Homo- und Heterodimeren beteiligt sind.
Wie sehr sich Omnitarg mechanistisch von Herceptin® unterscheidet, haben David Agus et al. in einer in Cancer Cell veröffentlichten Arbeit beschrieben (3). Zunächst wurde gezeigt, dass sowohl bei einer HER2-überexprimierenden (SK-BR-3) als auch bei einer wenig HER2-exprimierenden Zelllinie (MCF-7) Heregulin, ein an HER3 bindender Wachstumsfaktor aus der EGF-Familie, zur Bildung von HER2/ HER3 Heterodimeren führt. Unabhängig von der Intensität der HER2-Expression konnte Omnitarg die Heterodimerenbildung in beiden Fällen effizient hemmen.
Dass Omnitarg die von Heregulin (über HER3) oder TGF-alpha (über HER1) ausgehende, also ligandenabhängige, Signaltransduktion gemäß Abb. 1b verhindert, wurde weiterhin anhand folgender Parameter nachgewiesen: (a) die verstärkte Protein-Phosphorylierung wird unterbunden; (b) die Autophosphorylierung von HER2 findet nicht mehr statt; (c) die Phosphorylierung der Mitogen-aktivierten Proteinkinasen (MAP-Kinasen) fehlt; (d) die Aktivierung von Akt (PKB) ist blockiert. 1
Im nächsten Schritt bewiesen Agus et al. die Hemmung des Heregulin- bzw. EGF-stimulierten Wachstums von 4 verschiedenen Brustkrebszelllinien durch Omnitarg. Friess et al. (4) zeigten mit humanen Tumorxenografts auf Nacktmäusen, dass Omnitarg auch bei Lungenkarzinomen wirksam ist. Durch Nachweis der reduzierten MAP-Kinase Phosphorylierung und verminderter Proliferation im histologischen Schnitt konnte das oben beschriebene Wirkprinzip auch in vivo bestätigt werden. Zudem war die Hemmung dieser Xenograft-Modelle nicht von einer HER2-Überexpression abhängig.
Die Ergebnisse einer klinischen Phase-I-Studie mit Omnitarg wurden kürzlich beim diesjährigen Kongress der American Society for Clinical Oncology vorgestellt (5). Demnach kam es bei 3 von 19 Patienten, die mindestens 2 Infusionen im Abstand von 3 Wochen erhielten, zu partiellen Remissionen. Diese Patienten waren an Prostata-, Ovarial- bzw. Pankreaskarzinomen erkrankt. Bei 5 weiteren Patienten (3 Prostata-Ca., je ein Lungen- und Ovarial-Ca.) kam die Erkrankung nach nur 2 Behandlungszyklen für mindestens 3 Monate zum Stillstand. Diese Ergebnisse zeigen, dass der sehr gut verträgliche Antikörper ein viel versprechendes Medikament einer neuen Wirkungsklasse darstellt. Inzwischen wurden Phase-II-Studien mit Omnitarg beim metastasierten Mamma-Ca, Ovarial-Ca und hormonrefraktären Prostatakarzinom gestartet. Studien in weiteren Indikationen befinden sich in der Vorbereitung. Die neue Wirkqualität von Omnitarg als erstem HER-Dimerisierungs-Inhibitor eröffnet auch neue Möglichkeiten für die Kombinationstherapie, sowohl mit zytotoxischen Substanzen, als auch mit anderen gegen Vertreter der HER-Familie gerichteten Wirkstoffen wie Erlotinib (Tarceva®) und Gefitinib (Iressa®). Hierzu gibt es erste viel versprechen-
de Ergebnisse aus präklinischen Untersuchungen.
Quelle: Literatur:
(1) Slamon DJ, Clark GM, Wong SG, Levin WJ, Ullrich A, McGuire WL: Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene. Science. 1987 Jan 9; 235(4785): 177-182
(2) Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S, Fuchs H, Paton V, Bajamonde A, Fleming T, Eiermann W, Wolter J, Pegram M, Baselga J, Norton L: Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med. 2001 Mar 15; 344(11): 783-792
(3) Agus DB, Akita RW, Fox WD, Lewis GD, Higgins B, Pisacane PI, Lofgren JA, Tindell C, Evans DP, Maiese K, Scher HI, Sliwkowski MX: Targeting ligand-activated ErbB2 signaling inhibits breast and prostate tumor growth. Cancer Cell. 2002 Aug;2(2):127-37
(4) Friess T, Bauer S, Burger AM, Fiebig HH, Allison D: In vivo activity of recombinant humanized monoclonal antibody 2C4 in xenografts is independent of tumor type and degree of HER2 overexpression. Eur J Canc 2002 Nov; 38 (Suppl 7): S149
(5) Agus DB, Gordon M, Taylor C, Natale RB, Karlan B, Mendelson D, Kelsey S, Fyfe G: Clinical activity in a phase I trial of HER-2-targeted rhuMAb 2C4 (pertuzumab) in patients. ASCO Annual Meeting 2003, Abstract Nr. 771
(6) Friess T, Juchem R, Scheuer W, Hasmann M: Additive antitumor activity by combined treatment with recombinant humanized monoclonal antibody 2C4 and standard chemotherapeutic agents in NSCLC xenografts is independent of HER2 overexpression. ASCO Annual Meeting 2003, Abstract Nr. 953
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