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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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06. Februar 2012

34th san antonio breast cancer symposium 06.-10. Dezember 2011

Neoadjuvante Daten aus Deutschland prägen das Bild entscheidend mit

Interview mit Prof. Dr. med. Michael Untch, Berlin

Über 9000 Brustkrebsspezialisten trafen sich wie jedes Jahr in San Antonio, um die neuesten Entwicklungen beim Mammakarzinom zu diskutieren. Ein Trend, der sich schon in den vergangenen Jahren abzeichnete, setzte sich auch dieses Jahr weiter fort: Ein Großteil der interessanten Untersuchungen – insbesondere zur Neoadjuvanz – stammte aus deutschen Arbeitsgruppen. Insgesamt zeichneten sich Ergebnisse ab, die zukünftig wohl auch die Praxis der Brustkrebsbehandlung beeinflussen werden. Die Highlights aus San Antonio kommentierte Professor Michael Untch, Berlin, im Gespräch.
0 Herr Professor Untch, welches waren aus Ihrer Sicht die wichtigsten Studien, die in diesem Jahr vorgestellt wurden?

Wie bereits in den letzten Jahren konnten wichtige Daten in der Neoadjuvanz vorgestellt werden, die sicherlich sehr stark durch die Daten aus Deutschland geprägt wurden. Als bedeutend erwiesen sich zudem die finalen Ergebnisse der BOLERO-2-Studie. Die zusätzliche Gabe von Everolimus zu Exemestan ist demnach assoziiert mit einer signifikanten und anhaltenden Verlängerung des progressionsfreien Überlebens. Weiterhin bestätigt wurde durch die Daten der CLEOPATRA und der TRYPHAENA-Studie, dass die duale Blockade des HER2-Rezeptors besonders erfolgversprechend ist. Dabei scheint die Kombination aus Pertuzumab und Trastuzumab besonders erfolgreich zu sein. Weiterhin zeigten Daten zu den Bisphophonaten, dass deren Geschichte noch weiter geht und hier auch Diskussionsbedarf besteht.

Welche Erkenntnisse zur neoadjuvanten Situation sind besonders hervorzuheben?

Mittlerweile ist unsere Datenlage zur neoadjuvanten Therapie sehr fundiert. So haben wir in Deutschland jetzt nahezu ein Jahrzehnt Erfahrung mit Datensammlungen von Zehntausenden Patientinnen. Dadurch konnte vieles, was wir im klinischen Alltag sehen, noch einmal ausdrücklich durch Studien bestätigt werden. Beispielsweise ist die Bestimmung der pathologischen Komplettremissionen (pCR), definiert als kein Tumorzellnachweis in der Brust und Axilla nach Durchführung der neoadjuvanten Therapie, in Studien als Surrogatmarker für das Überleben mittlerweile anerkannt. Anhand der Tumorbiologie können weitere Ergebnisse verifiziert werden.

Wer sind denn nun die Patientinnen, die eine pathologische komplette Remission bekommen nach neoadjuvanter Therapie?

Demnach profitieren insbesondere Patientinnen mit G3-Karzinomen, Hormonrezeptor-negativen und HER2/neu-negativen Tumoren (triple-negativ), HER2/neu-positiven Tumoren (bei additiver Trastuzumab-Therapie). Bei vorliegender Luminal-A-Erkrankung oder Luminal-B (HER2+) scheint die pCR-Rate nicht mit einem längeren krankheitsfreien Überleben gekoppelt zu sein.

Aber wir haben auch herausgefunden, dass im Umkehrschluss die These, die Patientin hat keine pCR und deswegen eine schlechte Prognose, zwar für die HER2-negativen, für die Triple-negativen und für die HER2-positiven Frauen gilt – aber ganz sicher nicht für Hormonrezeptor-positive Patientinnen. Diese Erkenntnis ist ein wichtiger Baustein für unsere zukünftigen Studien.

„Therapieumstellung kann bei Nichtansprechen nach zwei Zyklen sinnvoll sein“

Ist denn der pCR-Status immer als Surrogatmarker heranzuziehen?

Frauen, die kein frühes klinisches Ansprechen auf die ersten 2 bis 4 Zyklen der Chemotherapie zeigen, erreichen nur mit geringer Wahrscheinlichkeit eine pCR nach Ende der Chemotherapie und haben ein erhebliches Rezidivrisiko. Nun wurde hier erstmals die Möglichkeit der Therapieumstellung, wenn kein frühes Therapieansprechen vorliegt, von Herrn von Minckwitz vorgestellt. Dazu erhielten von den 2.090 Frauen der GeparTrio-Studie 622 (29,8%), die nicht mit einer Verkleinerung der Tumorgröße um mindestens 50% auf die zwei initialen Zyklen TAC (75 mg/m² Docetaxel; 50 mg/m² Doxorubicin und 500 mg/m² Cyclophosphamid) ansprachen, randomisiert entweder ein besser verträgliches, nicht kreuzresistentes Regime, bestehend aus 4 Zyklen 25 mg/m² Vinorelbin und 2000 mg/m² Capecitabin (NX, n=301), oder 4 weitere Zyklen TAC (n=321). Der Einsatz eines nicht kreuzresistenten Chemotherapieregimes basierte auf der Hypothese, dass Tumorzellen, die ein bestimmtes Chemotherapieregime überleben („resistente“ Zellen), auf ein anderes Regime möglicherweise empfindlicher reagieren. Letztlich konnte belegt werden, dass eine solche Therapieumstellung Sinn macht. Die Patientinnen hatten zwar keine gute pCR, aber trotzdem wiesen die umgestellten Patientinnen ein signifikant besseres rezidivfreies (DFS) und Gesamtüberleben (OS) auf (DFS: HR 0,71; p<0,001; OS: HR 0,79, p=0,048). Damit konnten wir international etwas belegen, was wir schon immer gehofft hatten, aber nicht in Studien beweisen konnten: Es lohnt sich, eine neoadjuvante Therapie so zu modifizieren, dass letztlich ein Ansprechen bedingt wird. Diese Ergebnisse sollten in der klinischen Praxis Anwendung erfahren, d.h. bei keinem Ansprechen auf die neoadjuvante Therapie kann nach zwei Zyklen eine Umstellung der Therapie durchgeführt werden. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass bei luminalen, also HR-positiven Frauen, die neoadjuvante Therapie länger durchgeführt werden sollte. Unter Umständen muss dafür nicht der Einsatz solcher doch eher toxischen Regime wie TAC präferiert werden, sondern die 18-malige Gabe von Taxanen könnte ausreichen. Im Rahmen der GeparSixto- und GeparSepto-Studie sollen nun entsprechende Erfahrungen zu dieser 18-Wochen-Therapie gesammelt werden.

Hat die pCR-Rate trotzdem Einfluss auf das Überleben?

Die Frage können wir mittlerweile mit einem klaren Ja beantworten. Ebenfalls aus den Daten unserer deutschen Studiengruppe wurde hier eine Datensammlung von über 6.000 neoadjuvant behandelten Patientinnen aus der TECHNO- und der GeparQuattro-Studie angelegt. Demnach haben Patientinnen mit einem HER2-positiven Primärtumor unter Trastuzumab-Behandlung eine höhere pCR-Rate und ein besseres Outcome. Dies gilt ebenfalls für Frauen mit HER2-negativen Tumoren, die ebenfalls eine pCR zeigten. Die Patientinnen, die eine pCR hatten, haben bis auf eine einzige Patientin alle überlebt. Dies heißt, dass die pCR-Rate ein exzellenter Prädiktor ist. Diese Erkenntnisse sind so bahnbrechend gut, dass wir uns mit weiteren internationalen neoadjuvanten Studiengruppen und sogar der Amerikanischen Zulassungsbehörde zusammengesetzt haben und anhand von Daten aus neoadjuvanten Studien sogar Zulassungen planen.

Diese gesamten Erkenntnisse haben eine relevante praktische Bedeutung: Wenn zum Beispiel HER2-positive Patientinnen auf Anthracyclin, Taxan und Trastuzumab keine pCR zeigen, dann haben sie ein deutlich schlechteres Überleben. Dies gilt unabhängig von der Länge der Behandlung. Deswegen müssen wir bei diesen Patientinnen sobald wie möglich im Rahmen von Studien nach neuen Substanzen suchen, um bei ihnen die Resistenzmechanismen zu durchbrechen. Ein erstes Konzept werden wir umsetzen, indem wir Patientinnen, die keine pCR hatten, eine andere, alternative Anti-HER2-Therapie anbieten werden (z.B. TDM1). Dies erfolgt in weltweiten Studienkonzepten.

„Wir sind nicht mehr weit von einer Heilung bei HER2-positiven Frauen entfernt“

Lässt sich denn vielleicht das Ziel Heilung erreichen?

Abschließend muss ich feststellen, dass wir insbesondere bei HER2-positiven Patientinnen eigentlich nicht mehr weit von einer Dauerheilung entfernt sind. Dies zeigen die pCR-Raten aus der TRYPHAENA-Studie von Schneeweiss et al. von nahezu 80%. Diese wurden erzielt mit einer Kombination aus Trastuzumab und Pertuzumab. Dieses Ergebnis ist als Paradigmenwechsel zu beurteilen. Die Daten aus der metastasierten Situation mit der dualen Kombination bestätigen diese guten Resultate. Es kam in der metastasierten Situation immerhin fast zu einer Verdoppelung des progressionsfreien Überlebens. Es zeigt sich, dass die Diagnose HER2-Positivität eine vollständige Wandlung erfahren hat: Galt diese Patientin früher immer als prognostisch schlechter, so haben wir heute eine Fülle von Therapieoptionen, die wir diesen Frauen anbieten können und nähern uns immer mehr einem sehr langen Gesamtüberleben bei HER2-positiven Patientinnen.

„Die postmenopausale Patientin profitiert eindeutig von Bisphosphonaten“

In San Antonio wurden zudem dieses Jahr eine ganze Reihe von Bisphosphonat-Studien vorgestellt. Was ist die Quintessenz aus diesen Studien?

Letztes Jahr wurde bereits die AZURE-Studie vorgestellt, die zeigte, dass die über 65-jährigen Patientinnen einen deutlichen Benefit – auch bezüglich des Überlebens – von einer Bisphosphonat-Therapie haben. Dies hat auch Eingang in die AGO-Leitlinie gefunden. Dieses Jahr wurde nun die ABCSG-12-Studie vorgestellt. In diese Untersuchung wurden ebenfalls jüngere Frauen aufgenommen, die eine adjuvante endokrine Therapie mit einem Aromatasehemmer oder Tamoxifen und Goserelin als GnRH-Analogon und plus oder minus Zoledronsäure bekamen. In Konsistenz zu den Ergebnissen der AZURE-Studie kam es zu einer deutlichen Zunahme der Überlebenswahrscheinlichkeit bei Patientinnen, die mindestens 5 Jahre postmenopausal waren. Außerdem profitierten Patientinnen mit niedrigen Östrogenspiegeln und jüngerem Alter ebenfalls von dieser Therapie. Des Weiteren wurden die Langzeitergebnisse der ZOFAST-Studie präsentiert. Die adjuvante Therapie mit Letrozol und Bisphosphonaten endete auch hier mit einem verlängerten Überleben, welches umso ausgeprägter war, je stärker der Postmenopausenstatus der Frauen manifestiert war. Es wurden ebenfalls Studien zu oralen Bisphosphonaten vorgestellt wie beispielsweise die GAIN-Studie. Dort zeichnete sich kein signifikanter Benefit in Bezug auf das rezidivfreie oder Gesamtüberleben durch das orale Bisphosphonat ab.

Wie sollten denn nun die perimenopausalen Patientinnen nach diesen Studien behandelt werden?

Studien können nur so interpretiert werden, wie sie letztlich auch durchgeführt wurden. Das heißt, wenn eine perimenopausale Patientin den genauen Kriterien der ABCSG-12 entspricht, dann sehe ich einen definitiven Vorteil, ihr ein Bisphosphonat zu geben. Ansonsten ist für mich die 40- und 50-Jährige – eigentlich auch die bis zu 60-Jährige – keine Kandidatin für eine adjuvante Bisphosphonat-Gabe. Allerdings gebe ich ein Bisphosphonat, wenn die Patientin aus einer anderen Ursache einen erhöhten Knochen-Turnover hat. Dann sollte aus diesem Grunde ein Knochenschützer gegeben werden, der letztlich nicht nur einen positiven Effekt auf den Knochen hat, sondern auch vor Metastasen schützt.

Vielen Dank für das Gespräch!

Literatur:
Hortobagyi GN, et al. SABCS 2011, Abstract #S3-7
Schneeweiss A, et al. SABCS 2011, Abstract #S5-6
Baselga J et al. SABCS 2011, Abstract #S5-5
v Minckwitz G, et al. SABCS 2011, Abstract #S3-2
Loibl S, et al. SABCS 2011, Abstract #S5-4
Gnant M, et al. SABCS 2011, Abstract #S1-2
De Boer, et al. SABCS 2011, Abstract S1-3
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