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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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27. Oktober 2015

Metastasiertes Melanom: Neu zugelassene Kombinationstherapie für ein längeres Überleben bei besserer Lebensqualität

Für die Therapie von Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasierendem Melanom mit BRAF-V600-Mutation ist seit September dieses Jahres in Europa die kombinierte Gabe von Dabrafenib (Tafinlar®) und Trametinib (Mekinist®) zugelassen. Mit dieser Behandlung wird für die Betroffenen eine Option geschaffen, die ein verlängertes Gesamtüberleben sowie eine verbesserte Lebensqualität verspricht.

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In Deutschland zählt das Melanom zu den malignen Erkrankungen mit der höchsten Inzidenzzunahme (1). Dabei ist bei Frauen wie Männern – mit jeweils 10.000 Fällen pro Jahr – die Neuerkrankungsrate gleich hoch (2). Das mittlere Alter zum Zeitpunkt der Erstdiagnose ist niedrig und liegt bei Frauen mit 58 Jahren rund 8 Jahre unter dem der Männer (2). Aufgrund seiner hohen Metastasierungsrate mit geringer Überlebensrate kommt der Therapie des malignen Melanoms eine weitere Bedeutung zu (3, 4).

Das meist mutierte Onkogen beim malignen Melanom, welches in circa der Hälfte aller Fälle nachgewiesen werden kann, ist BRAF (3, 5). Wie Prof. Dirk Schadendorf, Essen, berichtete, sei die Erkenntnis über die Mutation von BRAF im Humangenom von Tumorzellen gerade einmal 13 Jahre alt (6), und es konnten seither in diesem Bereich eine Reihe von Durchbrüchen erzielt werden. Vorher bzw. unter der Standardtherapie mit dem Chemotherapeutikum Dacarbazin (DTIC) lag beim Melanom im Stadium IV, d.h. in der Situation mit Fernmetastasen, das mittlere Überleben bei ca. 8 Monaten. Die Tumorkontrolle mit diesem Medikament war etwa 2,2 Monate, das 5-Jahresüberleben 5-8% (7). „Nachdem seit 2012/2013 die BRAF-Inhibitoren zugelassen sind, konnte mit einer Monotherapie ein mittleres Überleben von 16-20 Monaten und somit mindestens eine Verdopplung der Überlebenszeit erreicht werden“, erklärte Schadendorf weiter.

 

Zulassung der Kombination Dabrafenib plus Trametinib

Inzwischen gibt es einen weiteren Fortschritt in der Therapieentwicklung. Ganz aktuell stellt die Kombinationstherapie von Dabrafenib plus Trametinib gegenüber der alleinigen Behandlung mit Dabrafenib bzw. Vemurafenib einen wichtigen Meilenstein dar. Grundlage und letztlich auch ausschlagebend für die EU-weite Zulassung der Kombinationstherapie sind hierbei die Ergebnisse der COMBI-d- bzw. der COMBI-v-Studie (8, 9). So wurde in der COMBI-d-Studie bezüglich des medianen Gesamtüberlebens (OS) zwischen der Kombinationstherapie (25,1 Monate) und der Monotherapie mit Dabrafenib (18,7 Monate) ein signifikanter Unterschied (HR=0,71; 95%-KI 0,55-0,92; p=0,0107) deutlich (8). Ähnliches zeigte sich in der COMBI-v-Studie, hier war der Überlebensvorteil unter der kombinierten Anwendung (Median: 25,6 Monate) im Vergleich zur Vemurafenib-Monotherapie (Median: 18,0 Monate) ebenfalls signifikant höher (HR=0,66; 95%-KI 0,53-0,81; p=0,001) (9). Eine komplette Remission (CR) konnte laut Schadendorf in der COMBI-d-Studie für 16% der Patienten unter der kombinierten Behandlung im Vergleich zu 13% der Patienten unter der Monotherapie mit Dabrafenib belegt werden (8). In der COMBI-v-Studie waren dies bei der Kombinationstherapie 13% im Vergleich zu 8% unter einer Vemurafenib-Monotherapie (9). Bezüglich der Ansprechraten (ORR) war die Kombinationstherapie der Monotherapie in beiden Studien signifikant überlegen (8, 9). Bei der COMBI-d-Studie lag die ORR unter kombinierter Anwendung bei 69% (95%-KI: 61,8-74,8) im Vergleich zu 53% (95%-KI: 46,3-60,2) mit einer Dabrafenib-Monotherapie (8). Bei der COMBI-v-Studie waren es unter Kombination 64% (95%-KI: 59,1-69,4) und 51% (95%-KI: 46,1-56,8) bei alleiniger Vemurafenib-Behandlung (9). 

 

Zugewinn an Lebensqualität 

Die Daten zum Sicherheitsprofil verdeutlichen, dass das Gesamtergebnis zum Auftreten von Nebenwirkungen unter einer Kombinationsbehandlung (87%) dem Profil der Monotherapie mit Dabrafenib (90%) entspricht. Ebenso waren das Vorkommen der Grad-3- und -4-Nebenwirkungen ähnlich und diese kamen bei 32% unter der Kombinations- und bei 31% unter der Dabrafenib-Monotherapie vor. Laut Dr. Lisa Zimmer, Essen, trat bei Anwendung der Kombinationstherapie als häufigste Nebenwirkung Pyrexie (52%) auf und kam dabei doppelt so oft wie unter der Dabrafenib-Monotherapie (25%) vor. Umgekehrt war bei den Patienten mit alleiniger Dabrafenib-Behandlung die Hyperkeratosis bei 33% der Patienten wesentlich häufiger ein Problem als bei denen unter der kombinierten Anwendung (6%). Ein ähnliches Muster wurde in der COMBI-v-Studie deutlich: Hier war ebenfalls die Pyrexie der wichtigste Grund für eine Unterbrechung (30%) und Reduzierung (14%) der Dosierung der Kombinationsbehandlung. Bei der Vemurafenib-Monotherapie traten insbesondere Hautreaktionen (Rash) als häufigste Ursache für die Unterbrechung (14%) und Reduzierung (11%) der Medikamentendosis auf (9). 

Wie Zimmer weiter berichtete, wurde bei der COMBI-d-Studie – mit Hilfe des EORTC-QLQ-C30D-Fragebogens – auch die gesundheitsbezogene Lebensqualität der Patienten untersucht. Dabei zeigte sich deutlich, dass bezüglich des Global-health-Status die kombinierte Behandlung einer Monotherapie in den Wochen 8, 16 und 24 signifikant überlegen ist. Ebenso waren bis auf die kognitive Funktion bei allen anderen funktionalen Skalen (körperliche Funktion, Rollenfunktion, emotionale Funktion, Sozialfunktion) Erfolge zugunsten der Kombinationstherapie zu erkennen. Bei einer symptombezogenen Betrachtung zeigte sich für die gastrointestinalen Nebenwirkungen unter der Monotherapie ein Vorteil, dahingegen war über den gesamten Behandlungszeitraum hinweg eine signifikante Besserung der Schmerzen durch die kombinierte Anwendung von Dabrafenib und Trametinib zu erkennen (8).

(siko)
Presseveranstaltung „Innovation durch Kombination – die zielgerichtete Therapie des BRAF-positiven metastasierten Melanoms mit Tafinlar® und Mekinist®, 22.09.2015, Frankfurt, Veranstalter: Novartis
Literatur:

(1) https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/melanom/@@view/html/index.html; Letzter Aufruf: 24.09.2015.

(2) http://www.krebsdaten.de/Krebs/DE/Content/Krebsarten/Melanom/melanom_node.html; Letzter Aufruf: 24.09.2015.

(3) A Snapshot of Melanoma. National Cancer Institute. http://www.cancer.gov/research/progress/snapshots/melanoma. Letzter Aufruf: 24. 09.2015.

(4) Melanoma Skin Cancer. American Cancer Society. http://www.cancer.org/acs/groups/cid/documents/webcontent/003120-pdf.pdf. Letzter Aufruf: 24.09.2015.

(5) Balch CM et al. J Clin Oncol 2009; 27: 6199-6206.

(6) Davies H et al. Nature 2002;417(6892):949-54

(7) Maio M et al. J Clin Oncol 2015. 

(8) Long GV et al. published online May 30, Lancet, 2015.

(9) Robert C et al. N Engl J Med 2015;372(1):30-39.

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