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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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13. März 2017 Seite 3/4
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Neben diesen Erfolgsmeldungen sollte nicht unerwähnt bleiben, dass ein CAR-Therapeutikum (JCAR015) im Dezember 2016 auf Grund von 3 Todesfällen aus bisher noch ungeklärten Gründen während einer Phase-II-Studie (ROCKET) in der weiteren Erprobung gestoppt werden musste. Es ist fraglich, ob die aufgetretenen Hirnödeme bei den schwerstkranken Patienten auf die applizierten T-Zellen oder die begleitende Medikation zurückzuführen sind. Eine gründliche Ursachenforschung wird nötig sein, um voreilige Schlüsse zu vermeiden (17).

Während die CAR-vermittelten Therapieansätze gegen Leukämie-assoziierte Antigene den Sprung in Phase-II-Studien vollziehen, sind die Therapieansätze gegen Tumor-assoziierte Antigene (TAAs) solider Tumore bislang nicht ähnlich erfolgreich. Die Behandlung solider Tumoren ist auf Grund der Stroma-Eigenschaften, Zellheterogenität innerhalb der Tumorläsion und einer geringeren Anzahl an geeigneten Ziel-Antigenen sowie einer stark immunsupprimierten Tumor-Umgebung erschwert (18). Vor diesem Hintergrund werden neue Therapiestrategien entwickelt, die auf eine Veränderung des Tumorstromas oder die Immunsuppression abzielen. Eine Möglichkeit könnten CAR-T-Zellen mit zusätzlicher induzierbarer Expression eines Transgens, z.B. eines Zytokins (CAR T cells with inducible release of a transgenic payload, TRUCKs) sein (19).


CAR-T-Zellen gegen Melanom

Es werden derzeit auch CAR-T-Zell-Therapien entwickelt, die sich gegen Tumor-Stammzellen richten. Ein Beispiel ist die im Rahmen des BMBF-Projekts CD20 CAR-TIME (Förderkennzeichen 01EK1507A-C) geförderte CAR-T-Zell-Therapie zur Behandlung des Melanoms. Neben dem für Melanomzellen bekannten Oberflächenmarker HMW-MAA (high molecular weight-melanoma associated antigen) wurde das Antigen CD20 auf einer Subpopulation dieser Tumorzellen identifiziert, die Stammzell-Charakter haben. Darüber hinaus wurde im Mausmodell nachgewiesen, dass eine Behandlung mit CD20-spezifischen CAR-T-Zellen das Tumorwachstum inhibierte, obwohl die CD20-positiven Zellen nur 2% der Tumormasse ausmachten. Diese Erkenntnis lieferte die Basis für die Herstellung der CAR-T-Zellen mit Spezifität gegen humanes CD20 für die Anwendung im Menschen (20, 21). In einer klinischen Phase-I-Studie sollen 15 Melanompatienten mit autologen CD20-spezifischen CAR-T-Zellen behandelt werden. Eingeschlossen werden Patienten mit fortgeschrittenem Krankheitsverlauf (Stadium III oder IV) nach Versagen der Standardtherapie. Insbesondere soll die Sicherheit der Therapie und des CAR-T-Zell-Produkts nach GMP-konformer Herstellung in einem automatischen, geschlossenen System, dem CliniMACS Prodigy®, beim Melanom geprüft werden (21).


Nebenwirkungen der CAR-T-Zell-Therapien

Wenn nicht nur die Tumorzellen, sondern auch gesundes Gewebe das Zielantigen exprimieren, kann dies zu einer Off-Tumor/On-Target-Aktivität mit erheblichen Nebenwirkungen führen (20). Ein Beispiel für eine Off-Tumor/On-Target-Aktivität ist die B-Zell-Aplasie, welche nach Behandlung mit CAR-T-Zellen mit Spezifität für CD19 auftritt, da CD19 als B-Zell-Oberflächenprotein auch von gesunden B-Zellen exprimiert wird (21). Eine B-Zell-Aplasie lässt sich mittels Immunglobulin-Ersatztherapie behandeln (22), sodass eine anhaltende B-Zell-Aplasie als Biomarker für die Aktivität der CAR-T-Zellen genutzt werden kann (23).

Neben der Off-Tumor/On-Target-Aktivität sind als Nebenwirkungen u.a. möglich: ein lebensbedrohlicher sog. Zytokin-Sturm (cytokine release syndrome, CRS) (24), das Tumorlyse-Syndrom (TLS) (25), das Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS) sowie neurologische Ausfallerscheinungen (22). Bei einem CRS kann es u.a. zu hohem Fieber, kardialen Dysfunktionen, akuter Atemnot und Nieren- oder Leberversagen mit Hämophagozytischer Lymphohistiozytose (HLH) kommen (26). Ebenso können erhöhte Zytokin-Spiegel, erhöhte Leberenzym-Werte und eine Erhöhung des Ferritin-Gehaltes sowie der Triglyceride auftreten. Eine Anti-Zytokin-Therapie bietet sich vor allem in Hinblick auf die Neutralisierung der Interleukin-6 (IL-6)-Wirkung als erste Wahl an. Eingesetzt werden Antikörper gegen den IL-6-Rezeptor wie Tocilizumab (13) oder Kortikosteroide beim Tocilizumab-refraktären CRS (12). Bei einem TLS kommt es bedingt durch den raschen Tumorzerfall zu einer schweren Stoffwechselstörung bis hin zu akutem Nierenversagen (25). Ein besonders hohes Risiko für TLS ist bei malignen Erkrankungen mit hoher Tumorlast wie der akuten Leukämie gegeben.


Herstellung der CAR-T-Zellen

Neben der Wirksamkeit von Arzneimitteln kommen deren Unbedenklichkeit und Qualität im Sinne des Patientenschutzes große Bedeutung zu. An die Entwicklung, Herstellung und klinische Prüfung neuartiger biologischer Arzneimittel erhöhten Risikopotentials werden von den Aufsichtsbehörden folglich höchste Anforderungen gestellt: In der EU werden CAR-T-Zellen als genmodifizierte Zelltherapeutika (gene therapy medicinal products, GTMPs) risikobasiert den Arzneimitteln für neuartige Therapien (advanced therapy medicinal products, ATMPs) zugeordnet und einem strengen, zentralisierten Zulassungsprozess unterzogen (Richtlinie 2009/120/EG der Kommission (23), Verordnung (EG) 1394/2007 (24)). Die Genehmigung zur Durchführung klinischer Prüfungen mit CAR-T-Zellen am Menschen durch das deutsche Bundesinstitut für Impfstoffe und Biomedizinische Arzneimittel (Paul-Ehrlich-Institut, Langen) setzt die Einhaltung derartiger Richtlinien und die besondere Berücksichtigung des aktuellen Stands der biomedizinischen und pharmazeutischen Wissenschaft und Technik voraus (25).
 
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