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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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17. März 2011

Immuntherapien in der Onkologie solider Tumoren: ausgewählte neue Entwicklungen in der Tumortherapie

Niels Halama, Inka Zörnig, Dirk Jäger, Nationales Centrum für Tumorerkrankungen, Abteilung für Medizinische Onkologie, Heidelberg.

Die Interaktion zwischen Immunsystem und Tumor ist Gegenstand eingehender wissenschaftlicher Untersuchungen [1]. Die genaue Ätiologie solider Tumorerkrankungen des Menschen ist weitestgehend unbekannt. Dass bei der Entstehung und im Verlauf der Tumorerkrankung aber eine Interaktion zwischen Tumorzellen und Immunsystem stattfindet, ist für verschiedene Zellpopulationen des Immunsystems gezeigt worden [2, 3]. Die wichtige Kernfrage bei der Tumorentstehung ist, warum eine Tumorzelle nicht vom Körper erkannt und zerstört wird bzw. wie sich diese Erkennung durch das Immunsystem erreichen lässt. Im Folgenden sollen nun kurz die wichtigen Bestandteile der Erkennung des Tumors durch das Immunsystem dargestellt werden und einige der daraus abgeleiteten Entwicklungen in der immunologischen Therapie von Tumoren.
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Ein wichtiger Aspekt bei der Interaktion zwischen Tumor und Immunsystem ist dabei das Tumor-assoziierte Antigen (TAA). Dabei handelt es sich um ein weitgehend auf Tumorzellen beschränktes Antigen, welches es dem Immunsystem ermöglicht, Tumorzellen zu identifizieren und zu eliminieren. Klassisches Beispiel ist das „Prostata-spezifische Antigen“ (PSA). Dabei kann das TAA unterschiedlichen Ursprungs sein. Manche Antigene werden während der Embryogenese bzw. Organogenese exprimiert und sind später im adulten Organismus dann nicht mehr oder nur noch an immunpriviligierten Orten zu finden. Zu dieser Gruppe der TAA zählen die Cancer-Testis-Antigene (CT-Antigene). Immunprivilegierte Gewebe sind im adulten Organismus bei Männern die Testes und bei Schwangeren die Plazenta. In Tumoren werden CT-Antigene wieder exprimiert, weil es im Rahmen der Tumorgenese zur aberranten Reaktivierung kommt. Somit stellen diese Antigene eine auch therapeutisch sehr interessante Gruppe dar, insbesondere durch die Möglichkeit der therapeutischen Vakzinierung.

Zur Gruppe der CT-Antigene werden die MAGE (melanoma antigen family) Proteine gezählt, aber auch verschiedene andere wie auch NY-ESO-1. NY-ESO-1 ist in diesem Zusammenhang von besonderem Interesse, da es bisher innerhalb der bekannten Cancer-Testis-Antigene die höchste Immunogenität aufweist [4-6]. Ein zusätzlicher Aspekt ist die Beobachtung, dass zwischen CT-Antigenexpression und Fortschreiten des Tumors ein Zusammenhang besteht, d.h. es wird eine vermehrte Expression beobachtet in fortgeschrittenen Stadien. Eine weitere Gruppe der TAA stellen die Differenzierungsantigene dar. Es handelt sich dabei hauptsächlich um membranständige Antigene, die sowohl in bestimmten Funktions- als auch Entwicklungsstadien eines spezifischen Zelltyps exprimiert werden. Dabei spielen Differenzierungsantigene eine Rolle bei der Steuerung der Gewebe- und Organbildung, insbesondere während der Organogenese. Im adulten Organismus findet sich dann eine erneute Expression bei Teilungs- und Differenzierungsprozessen. Aus diesen Gründen finden sich Differenzierungsantigene sowohl im Tumor als auch im Normalgewebe. Dabei ist festzustellen, dass der Tumor die Differenzierungsantigene des Ursprungsorgans exprimiert. Eine Tumorentiät, die häufig Differenzierungsantigene exprimiert, ist das maligne Melanom. Epitope, die von zytotoxischen CD8+ T-Zellen sowie auch von CD4+ T-Helferzellen erkannt werden, konnten nachgewiesen werden und sind in unterschiedlichem Ausmaß in den verschiedenen Tumorentitäten zu finden [7]. Im Gegensatz zu CT-Antigenen ist die Expression von Differenzierungsantigenen in frühen Erkrankungsstadien eher erhöht und mit Fortschreiten der Erkrankung dann rückläufig. Zu dieser Gruppe der Antigene gehören beispielsweise Tyrosinase, Melan-A und gp100 [8, 9].

Eine weitere Gruppe von Antigenen bilden die überexprimierten Antigene. Kommt es zu einer massiven Erhöhung der Expression eines Proteins an der Tumorzelloberfläche, so kann damit eine immunologische Toleranzschwelle überschritten werden. Das heißt, dass das betreffende Protein an sich keine immunogene Wirkung hat, aber ab einer gewissen Dichte an der Zelloberfläche eine immunogene Wirkung zeigt [9]. Diese Konzentrationsabhängigkeit findet sich in unterschiedlichem Ausmaß bei verschiedenen Proteinen, die entsprechend auch im Normalgewebe zu finden sind. Die Überexpression kann durch spontane Mutationen im Erbgut der Tumorzelle ausgelöst werden [9]. Beispiele für diese Tumorantigene sind p53, Survivin und MUC1.

Direkt durch Mutationen an Genen ausgelöst werden aberrante Proteine auch vom Immunsystem erfasst. Die TAA dieser Gruppe zeichnen sich durch eine veränderte Struktur aus, die zur Bildung neuer Epitope führen kann [9]. Die Schwierigkeit dieser mutationsbedingten Epitope liegt darin, dass sie eher spezifisch für den einzelnen Patienten sind und nicht unbedingt tumorspezifisch. Dies eröffnet natürlich Möglichkeiten zur individualisierten Therapie, in der klinischen Praxis wird dieser Ansatz aber nicht verfolgt. Die hier dargestellten Gruppen von TAA (Abbildung 1) sind nicht exklusiv und die Zuordnung eines Proteins zu einer der Gruppen wird immer wieder verändert. Insbesondere die Tatsache, dass keine Funktion für die Mehrzahl der Proteine der TAA bekannt ist, macht die Notwendigkeit klar, wieso das Bild der TAA immer wieder revidiert wird.

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Abb. 1: Exemplarische Darstellung verschiedener Klassen Tumor-assoziierter Antigene (Tumorzellen links abgebildet).

Ein großes Gebiet in der Tumortherapie sind monoklonale Antikörper. Rekombinant hergestellte Antikörper bilden dabei einen wichtigen Bestandteil in der Tumortherapie. Diese Antikörper können dabei gegen Strukturproteine, wie die oben erwähnten CT-Antigene gerichtet sein oder aber auch gegen Bestandteile des Immunsystems, die eine Hemmung einer Immunantwort verursachen. Durch die „Hemmung der Blockade“ kann somit eine Immunantwort wieder ermöglicht werden. Zu diesen Therapeutika zählen beispielsweise die CTLA-4 Antikörper (bsp. Ipilimumab), die eine Hemmung der T-Zellaktivierung vermindern. Die Effekte von Antikörpertherapien gehen dabei über die reine Beeinflussung der Struktur hinaus. Es konnte gezeigt werden, dass auch Immunzell-abhängige Effekte im Gewebe durch die Präsenz der Antikörper ausgelöst werden können, unabhängig davon, ob das Zielantigen im Gewebe vorhanden ist. Ein weiteres wichtiges Feld innerhalb der Therapie mit Antikörpern ist die Weiterentwicklung der Antikörperstruktur an sich. Während üblicherweise die Antikörper im IgG-Format vorliegen, haben „single chain fragments“ (scFv) pharmakologische Vorteile. Diese sind deutlich besser dazu in der Lage, Tumorgewebe zu durchdringen und so auch im Tumorgewebe angereichert zu werden [10, 11].

Darüberhinaus können die scFv Antikörper als Elemente für die Entwicklung von multivalenten Fragmenten eingesetzt werden [12]. Wichtige Aspekte in der Entwicklung von scFv ist zum einen das immunogene Potential (d.h. das Risiko der Auslösung eines allergischen Schocks) und zum anderen die biophysikalische Stabilität. Die molekulare Konfiguration der scFv hat zu weiteren Entwicklungen geführt, die wiederum andere pharmakologische Eigenschaften besitzen. Dazu gehören die „diabodies“, die bispezifischen Miniantikörper und weitere Entwicklungen [13]. Ziel aller Entwicklungen sind dabei a) gute Bindungseigenschaften, b) hohe biophysikalische Stabilität und c) vorteilhafte Tumorgewebepenetration mit schneller systemischer Clearance [14] (Abbildung 2).

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Abb. 2: Struktur verschiedener therapeutischer Antikörper. (A) Aufbau eines IgG-Antikörpers mit schwerer und leichter Kette (B) Aufbau eines „single chain fragment“ Antikörpers (C) Aufbau eines „diabody“ Antikörpers mit zwei Spezifitäten (D) Aufbau eines bispezifischen Miniantikörpers (modifiziert nach Morrison, Nat Biotechnol 2007).

Wie oben dargelegt, gibt es verschiedene Mechanismen, wie Tumorzellen vom Immunsystem identifiziert werden können. Die Erkennung dieser veränderten Tumorzellen führt dabei zur Aktivierung von Mechanismen der humoralen und zellulären Immunantwort. Die komplexen Interaktionen der adaptiven Immunantwort und der angeborenen Immunantwort mit Tumorzellen, die beteiligten Chemokine und Cytokine, bilden ein hochkomplexes Netzwerk, das spezifisch für einzelne Tumorentitäten ist. Dabei hat für die klinische Anwendung die Fähigkeit von Lymphozyten, eine Antitumor-Immunantwort auszulösen, die Identifizierung und Charakterisierung von tumorspezifischen Antigenen und deren Epitopen angetrieben [15, 16]. Aber auch dendritische Zellen als antigenpräsentierende Zellen und nicht zuletzt die Beeinflussung des immunologischen Milieus mit der Aktivierung von Immunzellen gegen den Tumor sind therapeutische Strategien in der Immuntherapie von soliden Tumoren.

Strategien, die sich an Antigenen oder spezifischen Epitopen ausrichten, laufen stets die Gefahr, einfach „negative Varianten“ zu selektieren. D.h. die erfolgreiche Therapie zerstört die Tumorzellen, die das Antigen an der Oberfläche tragen und selektioniert so die Tumorzellen, die nicht das Antigen an der Oberfläche aufweisen. Damit ist die Einschränkung dieser Herangehensweise klar, auch wenn „Kollateraleffekte“ sicherlich einen weiteren Nutzen haben können [17]. Dabei ist unter „Kollateraleffekten“ eine Wirksamkeit bsp. eines Antikörpers im Tumorgewebe zu verstehen, die über die zu erwartende Wirksamkeit hinausgeht, weil z.B. eine Aktivierung von anderen Immunzellen zu weiteren Tumorzellzerstörungen führt.

Einen weiteren Nutzen dieser Kollateraleffekte kann man erzielen, indem man Viren als Vektoren einsetzt [18]. Die lokalen Effekte der Virus-induzierten Immunantwort gehen über die reine Immunantwort gegen ein Antigen hinaus. Insbesondere bei Pockenviren besteht eine lange Erfahrung. Infizierte Zellen werden in einem gewissen Prozentsatz in den Zelltod getrieben und lösen durch die Freisetzung von vorher entwickelten Antigenen dann eine Kaskade der Immunaktivierung aus. Idealerweise werden die Antigene von unreifen Antigen-präsentierenden dendritischen Zellen aufgenommen, um dann nach entsprechender Aktivierung zu einer T-Zellantwort via CD4+ und CD8+ zu führen. Problematisch bei diesem Ansatz ist die Induktion von Virus-spezifischen Antikörperantworten, die dann eine längere Anwendung des Träger-Virus verhindert. Die spezifische Antwort gegen das Virus unterbindet dann die gewünschte und durch die kodierten Antigene ausgelöste Immunantwort gegen Tumorbestandteile. Ein Weg, dieses Problem anzugehen, besteht in der sequentiellen Auffrischungsimpfung mit einem Vogelpockenvirus.

Im Gegensatz zu viralen Vektoren haben DNA-basierte Vakzine den Nachteil, dass sie kaum Immunogenität haben. Um diesen Nachteil auszugleichen wurden nun DNA-basierte Vakzinen mit immunogenen Proteinen von Viren) oder mit immunologischen Signalmolekülen (Toll-like Rezeptor Agonisten) kombiniert, um eine (unspezifische) Immunaktivierung herbeizuführen [19, 20].

Impfungen mit Boten-RNA (messenger RNA, mRNA) ist eine weitere etablierte Technik zur Verstärkung bzw. Auslösung einer Immunantwort gegen den Tumor (Abbildung 3). Dabei ist die Verwendung von RNA-Molekülen, die TAA kodieren, neu und vielversprechend. Ein wesentlicher Vorteil der RNA-Vakzine liegt in den zusätzlichen Effekten. Dabei löst die mRNA-Vakzine nicht nur eine adaptive Immunantwort gegen das entsprechende Antigen aus, sondern es werden über die mRNA direkt auch sogenannte „pattern recognition receptors“ aktiviert. Letztere bewirken eine Aktivierung der angeborenen Immunantwort. Dass ein mRNA-Molekül diese Effekte induziert, ist dabei technisch schwierig zu erreichen. Ein schwieriger Aspekt dabei ist, dass komplexierte mRNA zwar immunstimulierend wirkt, aber dafür nur schlecht in Protein translatiert werden kann. Ein neuer Ansatz verfolgt dabei nun die Verwendung von komplexierter mRNA und unkomplexierter mRNA in einer Vakzine. Es konnte in Mausmodellen gezeigt werden, dass mit Hilfe eines solchen Ansatzes, sowohl humorale Immunantworten, als auch anhaltende T-Zellantworten generiert wurden [21]. Es bleibt abzuwarten, ob dieser erfolgversprechende Ansatz in klinischen Studien ebenso günstige Effekte hat.

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Abb. 3: Aufbau und Effekte einer neuartigen mRNA Vakzine (komplexierte und un-komplexierte mRNA) gegen ein Tumor-assoziiertes Antigen.

Neben diesen generalisierten Ansätzen, bei denen Tumorpatienten allgemein therapiert werden, haben sich in den letzten Jahren individualisierte Therapieansätze in der Immuntherapie von Tumoren etabliert.

Eine individualisierte Immuntherapie für Tumorpatienten wird von einer amerikanischen Firma kommerziell angeboten. Der therapeutische Ansatz hat von den amerikanischen Behörden (FDA) die Zulassung erhalten, insbesondere da Phase-III-Studien abgeschlossen wurden [22].Bei dieser individualisierten Therapie werden aus dem Blut von Patienten mittels Leukapherese Monozyten gewonnen und angereichert. Diese Monozyten werden dann mit dem individuell ausgewählten Antigen inkubiert. Dieses Antigen besteht aus einem Fusionsprotein von granulocyte-macrophage colony-stimulationg factor (GM-CSF) und dem PAP-Protein des Patienten. Diese Therapie soll die Reifung der Monozyten herbeiführen, die dann spezifische CD4+ und CD8+ T-Zellen induzieren können. Die Behandlung von Patienten mit dieser Immuntherapie ist nicht unumstritten, zum einen sind die Behandlungskosten sehr hoch und zum anderen ist der klinische Nutzen im Vergleich gegen andere Therapien (wie eine Chemotherapie) nicht geklärt worden. Allerdings zeigten die bisher verfügbaren Daten für die Immuntherapie eine gute Verträglichkeit mit nur geringen Nebenwirkungen.

Fazit

Zusammenfassend stellt sich das Gebiet der Immuntherapie von Tumoren als sehr vielfältig dar und die Neuentwicklungen in diesem Bereich haben entweder große Fortschritte in der Tumortherapie gezeigt oder zeigen erste vielversprechende Ergebnisse.

3 Prof. Dr. med. Dirk Jäger

Nationales Centrum für Tumorerkrankungen
Abteilung für Medizinische Onkologie
Im Neuenheimer Feld 460
69120 Heidelberg

Tel: 06221-56-7229
Email:Dirk.Jaeger@nct-heidelberg.de


Abstract

Niels Halama, Inka Zörnig, Dirk Jäger, Nationales Centrum für Tumorerkrankungen, Abteilung für Medizinische Onkologie, Heidelberg.

Immunological approaches to treat cancer are now well established in oncology. The intricate interplay between immune system and the cancer microenvironment how-ever opens up new avenues in therapeutic modalities. Our understanding of the molecular process, of the cytokines and signalling molecules involved in the process of tumor growth and metastasis yielded more options for therapeutical interventions. Therefore the number of new immunological treatment strategies has increased significantly in the last years. In this review we highlight some of the novel approaches, ranging from cancer vaccines to viral therapies to antibodies to individualized immunological approaches.

Keywords: immunological approaches, immunsystem, cancer microenvironment, cancer vaccines


Literatur:

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