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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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16. Februar 2011

ASH 2010 – Multiples Myelom

Erhaltungstherapien mit Lenalidomid verlängern progressionsfreies Überleben

Eine Erhaltungstherapie mit Lenalidomid führt zu einer signifikanten Verlängerung des progressionsfreien Überlebens sowohl bei jüngeren Patienten mit Multiplem Myelom (MM) nach autologer Stammzelltransplantation als auch bei älteren Patienten mit neu diagnostiziertem MM, die für eine Stammzelltransplantation nicht in Frage kommen.
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Erhaltungstherapie bei jüngeren Patienten nach ASCT

Für jüngere Patienten mit MM ist die Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation (ASCT) Standard. Auch dieser Therapieansatz ist nicht kurativ, bei der Mehrzahl der Patienten kommt es nach Transplantation zu einem Rezidiv. Durch eine Erhaltungstherapie mit Lenalidomid kann dieses Risiko etwa halbiert werden, worauf 2 Studien hinweisen:

In der Studie von Attal et al. [1] erhielten 614 Patienten Lenalidomid als Konsolidierung nach ASCT (2 Zyklen mit 25 mg tägl., d1-21 alle 4 Wochen für mind. 2 Monate), es folgte die Randomisierung zwischen Lenalidomid (10 bis 15 mg tägl.) oder Placebo bis zum Rezidiv. Nach der ersten geplanten Interimsanalyse nach median 24 Monaten wurde die Studie entblindet, da der primäre Endpunkt erreicht war. Auf dem ASH in Orlando präsentierte Attal die Endauswertung: Die Lenalidomid-Erhaltungstherapie führt zu einer signifikanten Verlängerung des PFS (median 42 Monate vs. 24 Monate; HR 0,5; p<0,00001). Insgesamt wurde Lenalidomid gut toleriert. Tiefe Beinvenenthrombosen, Neutropenie und periphere Neuropathie waren unter Lenalidomid erwartungsgemäß höher als unter Placebo. Ein längeres Follow-up ist notwendig, um Aussagen über den Einfluss auf das Gesamtüberleben treffen zu können, so Attal.

Zu ähnlich guten Ergebnissen kam die randomisierte, doppelblinde Phase-III-Studie CALGB 100104 [2], die bereits auf dem ASCO 2010 vorgestellt wurde. Eingeschlossen waren 568 Patienten < 70 Jahre, die eine Hochdosischemotherapie mit ASCT erhielten. 90-100 Tage nach der ASCT erfolgte ein Restaging. Danach wurden alle progressionsfreien Patienten in zwei Arme randomisiert. Sie erhielten entweder Placebo (n=208) oder Lenalidomid (n=210; 10 mg/Tag, mögliche Dosisanpassung 5-15 mg/Tag) kontinuierlich bis zur Progression. Im Unterschied zur IFM-Studie erhielten die Patienten keine Konsolidierungstherapie.

McCarthy präsentierte auf dem ASH aktuelle Daten mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von nunmehr 17,5 Monaten [2]. Die mediane Zeit bis zur Krankheitsprogression betrug 42,3 Monate unter Lenalidomid-Erhaltungstherapie vs. 21,8 Monate unter Placebo. Die Erhaltungstherapie mit Lenalidomid wurde allgemein gut vertragen. Häufigste unerwünschte Ereignisse im Vergleich zu Placebo waren Neutropenie und Thrombozytopenie. Aktuell besteht noch kein Unterschied im Gesamtüberleben.

Erhaltungstherapie bei älteren Patienten mit neu diagnostiziertem MM

In der Studie MM-015 [3] wurden MP (Melphalan/Prednison) und MPR (MP/Lenalidomid) miteinander verglichen, zusätzlich wurde in einem 3. Studienarm eine Lenalidomid-Erhaltungstherapie an eine MPR-Therapie angeschlossen (MPR-R). 459 Patienten (≥ 65 Jahre) mit neu diagnostiziertem MM erhielten Melphalan (0,18 mg/kg, d1-4) und Prednison (2 mg/kg, d1-4) mit oder ohne Lenalidomid (10 mg/Tag, d1-21) für die Dauer von 9 Zyklen à 28 Tage (MP bzw. MPR).

Patienten aus der MPR-Gruppe erhielten im Anschluss fortlaufend Lenalidomid (MPR-R) oder Placebo, Patienten des MP-Arms nur Placebo. Bei Progression konnte in einer open-label extension phase (OLEP) mit Lenalidomid (25 mg/Tag, d1-21) +/- Dexamethason (40 mg/Tag, d1-4, 9-12 und d17-20) behandelt werden. Die mediane Beobachtungszeit betrug 21 Monate. 70% der Patienten hatten ein Ereignis zum Zeitpunkt der geplanten Interimsanalyse. Patienten aus dem Studienarm MPR-R erzielten höhere Gesamtansprechraten als Patienten, die nur MP erhalten hatten (77% vs. 50%; p<0,001) sowie höhere Raten an kompletten Remissionen (16% vs. 4%; p<0,001) und ein besseres sehr gutes partielles Ansprechen (32 vs. 12%; p<0,001). Patienten aus der Gruppe MPR-R sprachen auch schneller auf die Therapie an (2 vs. 3 Monate, p<0,001).

Das progressionsfreie Überleben war im Studienarm mit Lenalidomid-Erhaltungstherapie (MPR-R) signifikant länger als unter MPR und MP (31 vs. 14 vs. 13 Monate). MPR-R verminderte im Vergleich zu MP das Risiko der Krankheitsprogression um 58% (HR 0,423, p<0,001). Der Anteil der Patienten, die nach 2 Jahren ohne Krankheitsprogression lebten, betrug in der MPR-R-Gruppe 55% vs. 16% in der MP-Gruppe. Wurde die Lenalidomid-Therapie weitergeführt, dann sank das Progressionsrisiko im Vergleich zu Placebo um 69% (HR=0,314, p<0,001). Der Vorteil einer Erhaltungstherapie zeigte sich laut Palumbo vor allem bei Patienten zwischen 65 und 75 Jahren.

Die Befürchtung, dass im Falle eines Progresses unter Erhaltungstherapie die Zweitlinienbehandlung geringere Wirksamkeit haben könnte, bestätigte sich nicht – die Dauer der Zweitlinientherapien in den Gruppen MPR-R, MPR und MP war ähnlich lang (median 55 Wochen vs. 68 bzw. 54 Wochen). Auch die Häufigkeit eines weiteren Rezidivs unter OLEP unterschied sich nicht zwischen den Gruppen (je 13%). Unterschiede im Gesamtüberleben zeigten sich zum Zeitpunkt der Auswertung noch nicht.

Therapiebedingte Studienabbrüche waren unter der Lenalidomid-Kombinationstherapie häufiger als in der Kontrollgruppe (MPR-R: 20% gegenüber MP: 8%). Eine Erhaltung mit Lenalidomid vertrugen die Patienten genauso gut wie Placebo.

Literatur:
1. Attal, M et al., ASH 2010, Abstract #310
2. McCarthy, P et al., ASH 2010, Abstract #37
3. Palumbo A et al., ASH 2010, Abstract #622
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