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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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11. September 2015

ASCO 2015

Außergewöhnlich spannende neue Erkenntnisse

Die Vortragsreihen zur Immuntherapie haben während der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) in diesem Jahr in Chicago die Veranstaltungsräume gesprengt und für besondere Aufmerksamkeit gesorgt. Bei der Post-ASCO-Veranstaltung, die Mitte Juni in Bonn, im Namen der Roche Pharma AG stattfand, wurden hierzu einige spannende Neuigkeiten vorgestellt und von anderen Highlights berichtet.

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Immuntherapie von indolenten Lymphomen

In der Hämatologie spielt die Immuntherapie schon seit langem eine wichtige Rolle, so die einführende Worte von Prof. Christian Buske, Ulm, bei seinem Vortrag über die Therapie von Lymphomen. Da es durch die Standardgabe der Rituximab-Chemotherapie im Verlauf oftmals zu einem Nicht-Ansprechen von Rituximab kommt, werden inzwischen dringend Alternativen benötigt. Buske ergänzte, wie wichtig dabei die Berücksichtigung des Aspektes sei, dass Patienten mit einem indolenten Non-Hodgkin-Lymphom (iNHL) ältere Personen sind, die nebenwirkungsreiche Behandlungen nicht gut vertragen. Deshalb ist hier die Erhaltung der Lebensqualität, und zwar mit Therapien, die im Vergleich zur Chemotherapie weniger toxisch aber spezifisch wirken, von besonderer Bedeutung. Eine Möglichkeit dafür sind Antikörper: „Soll heißen, bessere Antikörper, denn wir haben ja bereits in der Hämatologie welche im Einsatz“, erklärte Buske.

Für die Praxis ist aktuell der Anti-CD20-Antikörper Obinutuzumab (Gazyvaro®) interessant. Hierfür wurde jetzt bei der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie GADOLIN eine hohe Wirksamkeit belegt (1). In die offene multizentrische Untersuchung wurden 413 Patienten mit CD20-positivem iNHL eingeschlossen, die auf Rituximab nicht bzw. nicht mehr angesprochen haben. Standardtherapie in der 2-armig randomisierten Studie war die Behandlung mit bis zu 6 Zyklen Bendamustin. Im experimentellen Arm wurde die Hypothese verfolgt, dass durch die Zugabe von Obinutuzumab an Chemotherapie eingespart werden kann, woraus eine Behandlung mit bis zu 6 Zyklen Obinutuzumab plus Bendamustin resultierte. Anschließend erhielten die Patienten im experimentellen Arm, bei denen sich keine zunehmende Progression der Erkrankung zeigte, alle 2 Monate Obinutuzumab über einen Zeitraum von bis zu 2 Jahren. Primärer Endpunkt der GADOLIN-Studie war das progressionsfreie Überleben (PFS), zusätzlich wurden die Gesamtansprechrate (ORR), das beste Ansprechen und das Gesamtüberleben (OS) untersucht (1).

Zwischen den beiden Therapiearmen ergab sich weder für die ORR nach Ende der Induktionstherapie noch für das beste Ansprechen nach 12 Monaten ein Unterschied. Beim OS ist bislang nur ein Trend erkennbar, weil das Follow-up dieser Studie noch kurz ist. Ganz anders jedoch das Ergebnis für den primären Endpunkt. Hier zeigte sich für das mediane IRF(independent radiologic facility)-PFS eine hohe Wirksamkeit durch die Kombination von Obinutuzumab mit Bendamustin und anschließender Erhaltungstherapie mit Obinutuzumab über 2 Jahre: Gegenüber einer Monotherapie mit Bendamustin wurde eine Risikoreduktion für Progression oder Tod um 45% (HR=0,55; 95%-KI: 0,40-0,74; p=0,0001) deutlich (Abb. 1) (1). Das mediane PFS nach der Kombinationstherapie wurde von den Prüfärzten mit 29,2 Monaten angegeben. Auch hier war der Unterschied zur alleinigen Behandlung mit Bendamustin (14,0 Monate) signifikant (HR=0,52; 95%-KI: 0,39-0,70; p<0,0001). D.h. obwohl diese Patienten weniger Chemotherapie erhielten, hatten sie ein signifikant besseres PFS, so Buske. Die Ergebnisse zum Sicherheitsprofil waren in beiden Therapiearmen ähnlich und ergaben, dass im Beobachtungszeitraum bei der Obinutuzumab-basierten Therapie, bis auf lokale, infusionsbedingte Irritationen, keine neuen Toxizitäten auftraten (1).

Abb. 1: GADOLIN-Studie bei indolenten Lymphomen: Ergebnis zum primären Endpunkt IRF-PFS (nach (1)). IRF=independent radiology facility; NR=not reached.
Abb. 1: GADOLIN-Studie bei indolenten Lymphomen: Ergebnis zum primären Endpunkt IRF-PFS (nach (1)). IRF=independent radiology facility; NR=not reached.


Buske schloss mit den Worten, dass mit dieser Studie für Patienten, die sehr wenig Therapieoptionen haben, d.h. Rituximab-refraktär sind oder sogar doppelt refraktär sind, nämlich auf Rituximab und Anthrazykline, eine neue Behandlungsmöglichkeit aufgezeigt wurde, mit der die Krankheit bei optimaler Lebensqualität kontrolliert werden kann.


Update zur zielgerichteten Therapie des fortgeschrittenen Melanoms

Mit steigender Inzidenz nimmt auch die Relevanz des malignen Melanoms laut PD Dr. Bastian Schilling, immer mehr zu. Gleichzeitig gewinnt das Wissen um die Pathogenese an Bedeutung. Weil das Melanom vom menschlichen Immunsystem sehr gut erkannt werden kann, ist es ein Paradetumor für die Immuntherapie.

Zum dualen Wirkansatz wurden vielversprechende Ergebnisse beim ASCO vorgestellt. Wie Schilling berichtete, gab Dr. James Larkin, London, ein Update zur coBRIM-Studie. Dabei wurde die Kombination MEK-Inhibitor Cobimetinib plus Vemurafenib (Zelboraf®) mit der Vemurafenib-Monotherapie verglichen. An der internationalen, randomisierten, placebokontrollierten Phase-III-Studie waren 495 therapienaive Patienten mit BRAFV600-Mutations-positivem inoperablen, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Melanom beteiligt (2).

Die neuen Studienergebnisse präsentieren die Überlegenheit der Kombinationstherapie. Patienten unter der Behandlung Cobimetinib plus Vemurafenib erreichten im Median ein PFS von 12,3 Monaten verglichen mit 7,2 Monaten bei Patienten mit Monotherapie (HR=0,58; 95%-KI: 0,460-0,719). Auch langfristig betrachtet, scheinen die Daten der Kombinationstherapie gegenüber der Monotherapie überlegen zu sein, ergänzte Schilling. Bezüglich der objektiven Ansprechrate war die Kombinationstherapie ebenfalls erfolgreicher (70% vs. 50%). Die Dauer des Ansprechens liegt bei der Behandlung Cobimetinib plus Vemurafenib bei über 1 Jahr (12,98 Monate; 95%-KI: 11,10-16,62) im Vergleich zu 9,23 Monaten (95%-KI: 7,52-12,78) (2). Zudem ist sowohl anhand der Studiendaten als auch aufgrund der eigenen klinischen Erfahrungen von Schilling die Kombinationstherapie besser verträglich.

Ein erweitertes Follow-up wurde zur Phase-1b-Studie BRIM-7 vorgestellt. Ziel war es, die Kombinationstherapie Cobimetinib plus Vemurafenib bei Patienten, die zuvor noch mit keinem BRAF-Hemmer behandelt waren, mit BRAF-Inhibitor-naiven Patienten zu vergleichen. Insgesamt waren 129 Personen mit einem BRAFV600-Mutations-positiven inoperablen, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Melanom beteiligt (3).

Die neuen Ergebnisse waren eindeutig und konnten belegen, dass durch die zielgerichtete Therapie ein langes Überleben erreicht werden kann: Im Median haben Patienten, die nicht mit einem BRAF-Inhibitor vortherapiert waren 28,5 Monate (95%-KI: 23,3-34,6) überlebt und eine 2-Jahres-Überlebensrate von über 61% gezeigt (3). Auch bis zur maximalen Nachbeobachtung hat ein erheblicher Anteil der Patienten überlebt. Wie Schilling meinte, wird es noch interessant werden, ob sich bei weiterer Beobachtung bezüglich OS ein Plateau einstellt.

Zusammenfassend lässt sich derzeit feststellen, dass die duale Hemmung von BRAF und MEK der Monotherapie in Hinblick auf die Ansprechrate und das PFS überlegen ist. Wie es scheint, ist bei Patienten mit BRAFV600-Mutation die alleinige Therapie mit einem BRAF-Inhibitor nicht mehr zeitgemäß. Der kombinierte Ansatz sorgt für eine umfassende Blockade des MAP-Kinase-Signalwegs und führt zu einer Wachstumshemmung im Tumor (4, 5).


Neue Prüfmedikamente für Patienten mit NSCLC

Die personalisierte Therapie nimmt beim nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) eine wichtige Rolle ein. Personalisierte Medizin heißt für Prof. Jürgen Wolf, Köln, zu berücksichtigen, dass Tumorerkrankungen nicht geschlossene Entitäten sind, sondern aus molekularen Untergruppen bestehen. In diesem Zusammenhang stehen die Treibermutationen, die u.a. für das Bronchialkarzinom eine behandlungsrelevante Bedeutung haben. Bei der molekularen Diagnostik sollten die EGFR(Epidermal Growth Factor Receptor)-Mutation, die ALK(Anaplastische Lymphom Kinase)- und ROS(Rezeptor Tyrosinkinase)-Translokation berücksichtigt werden, auch wenn das, laut Wolf, in Deutschland leider nicht regelmäßig der Fall ist.

Ca. 5% der Patienten mit NSCLC sind ALK-positiv (6). Nach Crizotinib und Ceritinib befindet sich nun der Nächstgenerations-ALK-Inhibitor Alectinib in der klinischen Prüfung. Bei der internationalen, 1-armigen Phase-I/II-Studie NP28673 wurden 138 ALK-positive NSCLC Patienten 2x pro Tag mit Alectinib 600 behandelt, nachdem die Therapie mit Crizotinib bzw. Chemotherapie plus Crizotinib nicht wirksam war. In die Datenauswertung wurden 122 Patientendaten eingeschlossen. Primärer Endpunkt der Studie war die ORR (7).

„Nach einem medianen Follow-up von 30 Wochen zeigte sich eine extrem gute Tumorkontrolle“, sagte Wolf. Die ORR lag bei 49,2% (95%-KI: 40,0-58,4), die Krankheitskontrolle (DCR) bei 79,5% (95%-KI: 71,3-86,3). Für Patienten, bei denen eine Behandlung mit Chemotherapie und Crizotinib vorangegangen war (n=96) wurde eine ORR von 43,8% (95%-KI: 33,6-54,3) und eine DCR von 78,1% (95%-KI: 68,5-85,9) belegt. Eine Subgruppenanalyse zum medianen PFS weist eine Zeit von 8,9 Monaten auf. Interessant waren auch die Ergebnisse für Patienten mit Metastasen im ZNS: Die ORR lag dort bei 55,9% (95%-KI: 37,9-72,8) – 5 Komplettremissionen mit eingeschlossen (7). Da Metastasen im ZNS bei NSCLC häufig vorkommen und besonders schwer behandelbar sind, ist dieses Resultat besonders wertvoll, so Wolf.

Im Anschluss stellte Wolf spannende Optionen für Patienten ohne behandelbare Treibermutationen vor. Darunter die Immuntherapie mit dem Anti-PD-L1-Antikörper Atezolizumab (MPDL3280A). Die entsprechenden Ergebnisse stammen aus der randomisierten Phase-II-Studie POPLAR, die laut Wolf darauf fokussiert war, den prädiktiven Wert der PD-L1-Expression präziser herauszuarbeiten (8). Insbesondere wurde basierend auf sehr guten präklinischen Rationalen nicht nur die PD-1-positiven Tumorzellen (TC) in die Bewertung einbezogen, sondern auch die PD-1-positiven infiltrierenden Lymphozyten (IC), die in der Interaktion mit den Tumorzellen sind und die offensichtlich bei der Induzierbarkeit der Immunantwort ebenso eine Rolle spielen.

Um die Wirksamkeit von Atezolizumab mit dem Chemotherapeutikum Docetaxel zu vergleichen, waren 287 vorbehandelte Patienten mit NSCLC im fortgeschrittenem Stadium in die Studie eingeschlossen. Mittels Immunhistochemie wurde die PD-L1-Expression auf TC und IC gemessen und so die Patienten als TC 0, 1, 2, 3 und IC 0, 1, 2, 3 bewertet. Primärer Endpunkt der Studie war das OS (8).

Nach den Auswertungen der Interimsanalyse verbesserte sich die Wirkung von Atezolizumab mit steigender PD-L1-Expression. Für die Patienten mit TC3 oder IC3 ergaben sich folgende Ergebnisse: OS HR=0,47; PFS HR=0,56, Patienten mit TC2/3 oder IC2/3: OS HR=0,56; PFS HR=0,70. War der Tumor kaum oder nicht nachweisbar (TC0 and IC0) zeigte sich durch die Therapie von Atezolizumab kein Vorteil gegenüber der Standardtherapie (OS HR=1,22). Abbildung 2 zeigt die Ergebnisse zu den Gesamtansprechraten (8). Was das Sicherheitsprofil angeht, traten im experimentellen Arm trotz längerer Therapiedauer (3,6 vs. 2,1 Monate) deutlich weniger behandlungsassoziierte Grad-3/4-Toxizitäten auf (12% vs. 39%). Ebenso musste nur bei 8% der Patienten unter Atezolizumab die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen abgebrochen werden, wohingegen dies bei 22% unter Docetaxel der Fall war (8). Laut Wolf beweisen die aufgeführten Ergebnisse, wie viel besser verträglich die Immuncheckpoint-Blockade im Vergleich zur Chemotherapie ist.

Abb. 2: POPLAR-Studie beim NSCLC: Gesamtansprechraten (nach (12)).
Abb. 2: POPLAR-Studie beim NSCLC: Gesamtansprechraten (nach (12)).


HER2-positives Mammakarzinom – was gibt es Neues?

Ergebnisse der randomisierten Phase-II-Studie NeoSpehre haben deutlich gemacht, dass sich bei Frauen mit HER2-positivem Mammakarzinom durch die neoadjuvante Behandlung mit Pertuzumab in Kombination mit Trastuzumab und Docetaxel die Rate pathologischer Komplettremissionen (pCR) gegenüber der alleinigen Behandlung mit Trastuzumab und Docetaxel nahezu verdoppelt (39,3% vs. 21,5%; p=0,0063) (9).

Beim Follow-up konnte mittels Intention-to-treat-Analyse die Frage beantwortet werden, ob die pCR in einen Überlebensvorteil übertragbar ist. Wie PD Dr. Marc Thill, Frankfurt, berichtete, wurde das PFS definiert als das Auftreten eines Rezidivs nach Randomisierung, also direkt vor der neoadjuvanten Phase. Unter krankheitsfreiem Überleben (DFS) ist die Zeit bis zum Auftreten eines Rezidivs nach der durchgeführten Operation zu verstehen.

Die aktuellen Ergebnisse zeigten für das Pertuzumab-Regime auch langfristig einen Therapieerfolg. Im Vergleich zur alleinigen Behandlung mit Trastuzumab und Docetaxel reduzierte die zusätzliche Anwendung von Pertuzumab das PFS-Risiko der Patientinnen um 31% (HR=0,69) und das DFS-Risiko um 40% (HR=0,60). Was die Verträglichkeit betrifft, ist das Sicherheitsprofil ähnlich dem von bisherigen Studien mit Pertuzumab (9).

Eine weitere Studie, die sich ebenfalls mit dem Zusammenhang zwischen pCR und dem Überlebensvorteil der Patienten auseinandergesetzt, ist die Phase-III-Studie HannaH. Hier wurde überprüft, ob die subkutane Formulierung von Trastuzumab effektiver ist als die i.v.-Formulierung. Neue Analysen prüften die Daten zum Überleben adjustiert an die pCR, erklärte Thill. Wie sich zeigte, war die Rate des ereignisfreien Überlebens von Patientinnen, die durch die neoadjuvante Therapie eine totale pCR (tpCR) hatten, im s.c.-Behandlungsarm mit 88% ähnlich wie die durch i.v.-Gabe (87%). Bei Patientinnen, die keine tpCR hatten wurden im s.c-Behandlungsarm 69% bzw. bei i.v.-Gabe 67% beobachtet (10).

Im Weiteren informierte Thill über die randomisierte, multizentrische Phase-III-Studie MARIANNE. Hier geht es um die palliative, metastasierte Situation bei HER2-positivem Mammakarzinom. In die 3-armige Studie waren 1.095 Frauen eingeschlossen. Im Kontrollarm erhielten die Patientinnen die Standardtherapie Trastuzumab plus Taxan-basierte Chemotherapie. In den beiden experimentellen Armen wurde entweder Trastuzumab-Emtansin (T-DM1) plus Placebo bzw. T-DM1 plus Pertuzumab verabreicht. Primärer Endpunkt der Studie war das PFS mit dem Ziel nicht-unterlegen zu sein, d.h. im Vergleich zur Standardtherapie eine T-DM1-Effektivität nachzuweisen und dann bei einem Effektivitätsbenefit einen Überlebensvorteil zu zeigen (11).

Der primäre Endpunkt, im PFS nicht-unterlegen zu sein, wurde erreicht. Ein Vergleich des medianen PFS zwischen den verschiedenen Behandlungsschemata belegte kaum Unterschiede bzw. keinen Vorteil für das T-DM1: Trastuzumab plus Taxan-basierte Chemotherapie 13,7 Monate, T-DM1 14,1 Monate (HR=0,91; 95%-KI: 0,73-1,13; p=0,31 vs. Standardtherapie), T-DM1 plus Pertuzumab 15,2 Monate (HR=0,87; 95%-KI: 0,69-1,08; p=0,14; HR=0,91; 95%-KI: 0,73-1,13; p=0,31 vs. T-DM1) (11). Einen bemerkenswerten Vorteil den Thill in der Behandlung mit T-DM1 sieht, sind die Daten zur Toxizität: Im Vergleich zur herkömmlichen Standardtherapie treten dabei deutlich weniger relevante Nebenwirkungen wie Neutropenie oder periphere Neuropathie auf.

siko
Post-ASCO-Presseveranstaltung „Aktuelles vom amerikanischen Krebskongress 2015“, 16.06.2015, Bonn; Veranstalter: Roche
Literatur:

(1) Sehn LH et al. JCO 2015; 33 (suppl; abstr. LBA8502).
(2) Larkin J et al. JCO 2015; 33 (suppl; abstr. 9006).
(3) Pavlick AC et al. JCO 2015; 33 (suppl; abstr. 9020).
(4) Safaee Ardekani G et al. PLoS One 2012; 10: e47054.
(5) Haferkamp S et al. J Invest Dermatol 2013. 133: 1601-9.
(6) Gridelli C et al. Cancer Treat Rev 2014; 40: 300-6.
(7) Ou SI et al. ASCO 2015; abstr. 8008.
(8) Spira AI et al. ASCO 2015; abstr. 8010).
(9) Gianni L et al. Lancet Oncol 2012; 13: 25-32.
(10) Ismael G et al. Lancet Oncol 2012; 13(9): 869-78.
(11) Ellis PA et al. JCO 2015; 33 (suppl): abstr. 507.

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