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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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28. Oktober 2009

Voll humanisierter Antikörper Denosumab zeigt überlegene Wirksamkeit bei der Verzögerung skelettaler Ereignisse

ECCO 15 and 34th ESMO, Berlin 20-24 September 2009

Neue Erkenntnisse über die Pathophysiologie der ossären Metastasen, insbesondere über die Rolle des RANK-Liganden, haben zur Entwicklung des RANK-Liganden-Hemmers Denosumab geführt. Die Resultate einer Phase-III-Studie, die beim Europäischen Krebskongress (ECCO/ESMO) in Berlin präsentiert wurde, zeigen, dass der neue Antikörper hinsichtlich der Verhinderung von skelettalen Ereignissen noch effektiver ist als das Bisphosphonat Zoledronsäure. Das Mittel verzögerte signifikant die Zeit bis zum Auftreten erster skelettbezogener Ereignisse.
„Um den Knochen wirklich beeinflussen zu können, ist es wesentlich, die Mechanismen und beteiligten Faktoren der entscheidenden Knochenprozesse zu kennen“, betonte Prof. Ingo J. Diel, Mannheim. Die Aktivität der Osteoklasten wird hauptsächlich durch zwei Faktoren gesteuert: Den RANK-Liganden (RANKL) sowie das Osteoprotegerin (OPG). RANKL ist ein Protein, welches durch die Osteoblasten und die Knochenmark-Stromazellen gebildet wird. Er ist der Gegenspieler des OPG und stimuliert die Osteoklasten zu einem erhöhten Knochenabbau. OPG kann in einem normalen Knochensystem den RANKL soweit neutralisieren, dass kein übermäßiger Knochenabbau stattfinden kann. Die Tumorzelle stimuliert andererseits den Osteoblasten und löst eine vermehrte Produktion an RANKL und damit eine vermehrte Aktivierung der Osteoklasten aus. Es entsteht ein Circulus vitiosus. Mit Denosumab, einem voll humanisierten Antikörper (IgG2), wurde nun erstmals ein Hemmer des RANKL entwickelt: Dieser Antikörper imitiert die Wirkung des körpereigenen OPG und bindet mit hoher Affinität und Spezifität an den RANKL. Dadurch werden dessen Wirkung gehemmt und die einseitigen Abbauprozesse limitiert, so Diel weiter.


Denosumab-Studie bei Mammakarzinom-Patientinnen

Prof. Alison Stopeck, Studienleiterin von Arizona University, USA, stellte im Presidential Symposium die Daten einer randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie bei 2046 Patientinnen mit fortgeschrittenem Brustkrebs vor, in der die Wirksamkeit von Denosumab und Zoledronsäure verglichen wurde. Die in die Studie aufgenommenen Patientinnen wurden im Verhältnis von 1:1 in zwei Arme randomisiert: Arm A: 120 mg Denosumab subkutan alle 4 Wochen (n=1026), Arm B: Zoledronsäure 4 mg i.v. per 15-minütiger Tropfinfusion alle 4 Wochen (n=1020). Als primärer Endpunkt galt der Vergleich der Zeit bis zum Auftreten des ersten skelettalen Ereignisses (SRE) als Nicht-Überlegenheit.

Als SRE wurden festgelegt: Fraktur, Knochenbestrahlung, Knochenoperation und Rückenmarkkompression. Sekundärer Endpunkt war ebenfalls der oben angeführte, wobei dieses Mal die Überlegenheit bewertet wurde. Darüber hinaus wurde die Überlegenheit auch bei nachfolgenden SRE geprüft. Patientinnen aus beiden Gruppen wurden mit Kalzium (≥500 mg/Tag) und Vitamin D (≥400 IU/Tag) supplementiert. Es konnte ein deutlicher Vorteil durch die Denosumab-Behandlung gegenüber Zoledronsäure belegt werden: Eine signifikante Überlegenheit wurde sowohl in Bezug auf die zeitliche Verzögerung bis zu den ersten innerhalb der Studie aufgetretenen SRE (Nichtüberlegenheit: p<0,0001 / Überlegenheit p=0,01) als auch für die zeitliche Verzögerung bis zu den ersten und nachfolgenden SREs (p=0,001) demonstriert. Die mediane Zeit für die erste innerhalb der Studie aufgetretene SRE wurde noch nicht erreicht und konnte daher auch noch nicht abgeschätzt werden. Die mediane Zeit dafür beträgt unter Zoledronsäure 26,5 Monate. Darüber hinaus erwies sich der monoklonale Antikörper als signifikant überlegen hinsichtlich der Zeit, bis zu welcher moderater bis schwerer Schmerz eintritt (88 vs. 64 Tage, p=0,009). Beim Gesamt- und progressionsfreien Überleben ließ sich kein Unterschied feststellen.

Die Nebenwirkungsrate war in beiden Gruppen vergleichbar. Es kam zu keiner Erhöhung von Infektionen oder immunologischen Reaktionen durch den Antikörper. Kieferosteonekrosen traten in beiden Gruppen selten und ohne statistisch signifikanten Unterschied auf. Renale Nebenwirkungen und Akute-Phase-Reaktionen, Hyperkalzämien, Schmerz und Anämien waren unter Zoledronsäure statisch häufiger zu verzeichnen. „Diese Studie unterstützt ganz deutlich den Einsatz von Denosumab als neue Therapieoption bei Patienten mit Brustkrebs und Knochenmetastasen“, betonte Stopeck abschließend.

Bettina Reich

Quelle: Symposium: “The bone and the marrow” sowie Pressekonferenz Amgen im Rahmen des ECCO 15-34 ESMO Congress, Berlin, 22. September 2009, Veranstalter: Amgen

Quelle:
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