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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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05. April 2012

Diagnostik und Therapie der Axilla beim frühen Mammakarzinom

3D-Navigation, Einschränkung der operativen Radikalität und Erweiterung der Strahlentherapie

S. Paepke, A. Schnelzer, A. Ehlerding, J. Ettl, D. Paepke, B. Schmalfeldt, M. Kiechle, München.

Der prognostische Wert des Lymphknotenstatus steht hinter der Tumorbiologie zurück: Zur Entscheidung für eine primärsystemische Chemotherapie ist die Tumorbiologie grundlegend; von sekundärer Bedeutung sind Tumorgröße und Nodalbefall. Erfordert die individuelle Therapieentscheidung die Kenntnis des Nodalstatus, ist jedoch ein Informationsverlust durch Verzicht auf die operative Diagnostik nicht akzeptabel. Sensitivere intraoperative Verfahren wie die 3D-navigierte Sentinel-Erkennung, alternative Markierungen und Nachweismethoden können zur Verbesserung der Sentinel-Diagnostik führen. Die Ergebnisse der ACOSOG Z0011-Studie relativieren die Notwendigkeit der Komplettierung der axillären Dissektion bei positiver Sentinel-Lymph-Node-Biopsy (SLNB), auch wenn methodische Schwächen die Aussagekraft limitieren. Außerdem neu zu betrachten sind lokale Kontrolle und systemische Effektivität durch eine Erweiterung des Strahlenfeldes wie in der Whelan-Studie bei nodal-positiven und/oder tumorbiologisch ungünstigeren Mammakarzinomen mit einer Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens von 5,4%. Findet sich ein ausgeprägterer Nodalbefall mit mehr als 4 befallenen Lymphknoten, kommen dosisdichte Chemotherapieschemata und eine Ausweitung der Bestrahlungsfelder in Betracht. Die St.-Gallen-Empfehlungen und diesbezüglichen AGO-Kommentare befürworten keine Übertragung der ACOSOG Z0011-Studiendaten auf andere Mammakarzinome als cT1-2 cN0, verifiziert durch die systematische Axillasonographie. Die exakte Durchführung der SLNB und die Gesamtbetrachtung der Tumorbiologie führen zu individuellem, diagnostisch oder therapeutisch orientierten Vorgehen in der Axilla.
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Einleitung

In dem Kommentar „Kann auf die Behandlung axillärer Lymphknotenmetastasen bei frühen Mammakarzinomen verzichtet werden? Zu schön um wahr zu sein.“ (1) wird ausgeführt: „Die von den Autoren gezogenen Schlussfolgerungen sind voreilig und unbegründet.“ Derart kritisiert werden Giuliano et al. (2), die mit ihrer Arbeit einen wesentlichen Beitrag in der Diskussion um die Notwendigkeit der Lymphknotenentfernung bei positiver SLNB geleistet haben. Derart argumentiert bleibt die Axilla im publikatorischen Pro- und Contra-Wechselbad. Wie im ARD-Ratgeber „plusminus“ unlängst dargestellt wurde, gibt es neben Gynäkologen, die die Axilla nicht mehr oder kaum mehr operieren, diejenigen, die sie immer noch operieren. Diesen wurde aber unterstellt, nach finanziellen Maßgaben der Verwaltung zu handeln (3).

Wird die Axilla neben der ganz sicher noch nicht abgeschlossenen inhaltlichen Diskussion nun auch zum politischen Austragungsort? Und ist wirklich alles so klar und einfach?

Eine einführende Fallvorstellung soll die Problematik veranschaulichen. Berichtet wird über eine über 70-jährige Patientin, die in 3 zertifizierten Brustzentren behandelt bzw. beraten wurde. Im Brustzentrum 1 wurde 03/11 ein durch Mammographie und Sonographie diagnostiziertes Mammakarzinom stanzbioptisch gesichert; cT1c cN0, invasiv-duktal, hoch Rezeptor-positiv, G2, Ki67 12% und nach Markierung durch Segmententfernung und SLNB, bei der 9 tumorfreie Lymphknoten (LN) entfernt wurden, operiert. Erste Reaktion: Da hätte man sich ja die Sentinel-Markierung sparen können – oder? Doch wenn man seine eigene OP-Liste durchgeht, ist genau das sicher jedem schon widerfahren (oder wird noch), (die persönlich problematischste SLNB des Erstautors liegt bei 11 entfernten „Sentinel“-Lymphknoten). Als adjuvante Therapie wurden eine postoperative Bestrahlung der Brust und die Gabe eines Aromataseinhibitors (AI) indiziert, über die Möglichkeit einer Chemotherapie (6x FEC) wurde mit der Patientin gesprochen. Im zeitlich etwas versetzten Intervall 07/11 (nach milder Wundheilungsstörung bei mäßigem Hämatom) stellte sich die Patientin in Brustzentrum 2 vor, um die Chemotherapie-Frage nochmals zu diskutieren. Bei der bildgebenden Kontrolle des Hämatoms fielen zusätzlich ein suspekter (Rezidiv?)-Mammatumor (iT1 cN1) in der operierten Seite und suspekte LN auf, eine erneute Biopsie ergab ein invasiv-duktales Mammakarzinom, G3, hoch Rezeptor-positiv, Ki67 12%. Es erfolgte eine Ablatio mammae und axilläre Re-Dissektion; 3 von 7 LN waren befallen. In der Tumorkonferenz wurde mit Blick auf Grading und LN-Status eine adjuvante Chemotherapie mit FEC/Docetaxel und sequentiell ein AI empfohlen. Keine Bestrahlung. In Begleitung ihrer Tochter (Ärztin) stellte sich die Patientin in Brustzentrum 3 vor, dessen Pathologen in Übereinstimmung mit den AGO-Kommentaren eine Ki67-Bestimmung grundsätzlich als nicht valide ablehnten (4). Hier wurde im Gespräch mit der Patientin die Frage der Tumorbiologie in den Vordergrund gestellt. Tumorproteasen waren nicht verfügbar, außerdem wies der Zweittumor ein Grading 3 auf. Nach den Einschlusskriterien der Plan-B-Studie wäre auch bei bis zu 3 befallenen LN bei einem Recurrence-Score (RS) der 21-Gensignatur (Oncotype DX-Test) < 11 eine alleinige endokrine Therapie durchzuführen (5). Die Patientin wünschte die Durchführung des Oncotype DX-Tests, der einen RS von 9 ergab.

Drei verschiedene Kliniken mit drei verschiedenen Empfehlungen auf der Basis von sich ergänzenden Befunden mit drei unterschiedlichen Argumentationslinien. Was hätten Sie empfohlen?

Der dargestellte Fall ist sicher selten, aber dennoch exemplarisch. Hieran werden die Punkte Genauigkeit und Umfang der SLNB, die Wertigkeit des Nodalstatus und die therapieentscheidende Bedeutung tumorbiologischer Faktoren deutlich.

Einführung

Die Therapie des Mammakarzinoms wird je nach Tumorstadium und Tumorbiologie zunehmend individuell gestaltet. In den letzten Jahren wurden radikale Operationen der Brust durch moderatere Verfahren bei unbeeinträchtigter Prognose abgelöst. Über die biologische, prädiktive und prognostische Bedeutung des LN-Befalls, unabhängig von seinem Ausmaß, wurde und wird umfänglich diskutiert. Insgesamt tritt der LN-Status in seiner Bedeutung eindeutig hinter die tumorbiologischen Determinanten zurück. Genexpressionsanalysen zeigen, dass 49% der nodal-positiven und 51% der nodal-negativen Mammakarzinome eine ungünstige Prognosesignatur aufweisen, die nach allgemeinem Verständnis eine Empfehlung zur Chemotherapie implementiert; vice versa jedoch auch bei positivem Nodalstatus und günstigem Prognoseindex dagegen nicht, auch wenn wiederholt darauf verwiesen wurde, dass prospektive Studien (TailorX und Mindact) noch keine Ergebnisse aufweisen (5). In Deutschland hat die Plan-B-Studie das grundlegende Verständnis der Implementierung von Genexpressionsanalysen und die Vermeidung von Chemotherapie bei gering ausgeprägtem Nodalbefall determiniert. Die prognostische Bedeutung des fortgeschrittenen LN-Status ist jedoch gesichert, wobei unklar bleibt, ob der LN-Befall ein für sich stehendes Problem oder ein Epiphänomen erhöhter Tumoraggressivität darstellt. Therapiebestimmende Bedeutung hat unverändert ein Befall von mehr als 4 LN, der eine dosisdichte/dosisintensivierte Chemotherapie indiziert. Dass der LN-Befall direkt therapeutisch beeinflussbar ist, zeigen die Ergebnisse neoadjuvanter Protokolle mit insgesamt 79% nodal-negativer Patientinnen.

Es besteht die Frage, ob sich operative oder strahlentherapeutische Therapiemaßnahmen als äquieffektiv darstellen. Ein Paradigmenwechsel bezüglich der Notwendigkeit der Komplettierung der axillären Dissektion bei einem befallenen Sentinel-Lymphknoten (SLN) steht nach aktuellen Studiendaten zur Diskussion, ebenso die Rolle der Strahlentherapie. Die Bedeutung der Axilla beim primär operablen Mammakarzinom, die bildgebende und molekulare Diagnostik des axillären Befalls und die verschiedenen Behandlungsmöglichkeiten sind immer wieder Gegenstand interdisziplinärer, z.T. auch kontroverser Diskussion und Inhalt vieler Studienansätze. In Annäherung an die verschiedenen Sichtweisen scheint zum nochmaligen Verständnis wichtig, Grundfragen explizit auszuführen und zu kommentieren: Physiologisch-anatomisch betrachtet stellt das Lymphgefäßsystem der Brust ein offenes System dar, es ist zwischen allen Quadranten, in Richtung Axilla, parasternal, infra- und supraclaviculär unbegrenzt; eine prinzipielle Fließrichtung des Lymphabstroms oder anatomische Grenzlinien existieren nicht. Dennoch stellt die Axilla das aktive und passive Abstromgebiet von Tumorzellen aus in-Brust-Karzinomen dar. Wobei die generelle Richtigkeit dieser Aussage Einschränkung erfährt durch Daten, dass ca. 10-15% aller Mammakarzinome, vornehmlich die in den inneren Quadranten gelegenen, ihren alleinigen oder zusätzlichen Abstrom extraaxillär haben. Diesen durch eine extraaxilläre LN-Entfernung sicher zu diagnostizieren oder lokoregionär gesondert zu behandeln, führte jedoch nicht zu einer Veränderung im erkrankungsfreien oder Gesamtüberleben. Relevant wird dies jedoch in der Nachsorge der Patientin bei Rezidiven infra- und supraclaviculär, die ca. 5% der Primärlokalisationen ausmachen.

Hat eine axilläre Aussaat von Tumorzellen stattgefunden, werden in 3-5% Skip-Phänomene, ein diskontinuierlicher Weitertransport von Tumorzellen, der z.T. über retrograd oder kollateral orientierte Lymphbahnen stattfindet, beobachtet. Es ist offen, ob durch die bisherige Durchführung der SLNB diesen Phänomenen Rechnung getragen wird. Des Weiteren stellt jeder Befall eines axillären LN, unabhängig davon, ob isolierter Tumorzellcluster oder Metastase, einen Risikofaktor für den Befall weiterer LN in 7-27% dar.

Sentinel-Lymphknoten-Entfernung

Die axilläre Lymphonodektomie (ALND) hat lange Zeit den Schweregrad der postoperativen Morbidität nach brusterhaltenden Mammakarzinom-Operationen bestimmt. Auch nach der Einführung schonenderer Operationsverfahren waren Lymphödem, Schmerz und Bewegungseinschränkung führende Symptome.

Auf der Grundlage randomisierter Studien mit sicheren Langzeitergebnissen ist das Konzept der SLNB etabliert. Eine Sensitivität von ca. 93%, eine Detektionsrate um 90%, die niedrige falsch-negativ-Rate von 4,7%-9,6% und vor allem die sehr niedrige lokoregionäre Rezidivrate um 1,5% kennzeichnen die Sicherheit des Verfahrens (6).

Verbesserung der präoperativen diagnostischen Sicherheit

Der diagnostische Prozess bei bildgebenden Auffälligkeiten beginnt mit der bioptischen Sicherung. Die Beurteilung der Dignität wird im Fall der Malignität ergänzt durch die Bestimmung tumorbiologischer Faktoren. Bereits mit diesen Erkenntnissen lässt sich in der überwiegenden Mehrzahl der Fälle der therapeutische Weg festlegen. In einigen Fällen ist der prätherapeutische LN-Status relevant für die Entscheidung primäre systemische Therapie (PST) oder primäre Operation und SLNB oder ALND nach PST. Die klinische Untersuchung der Axilla allein ist wenig aussagekräftig, und auch ein klinisch positiver Befund, d.h. die Feststellung eines palpablen LN, rechtfertigt keine ALND. Die präbioptische Sonographie verbessert zwar die diagnostische Sicherheit bei Nachweis sonomorphologisch suspekter LN, bei bestehender Unsicherheit können Feinnadel- oder Stanzbiopsie, bei allen Vor- und Nachteilen der Methoden, die entscheidende Sicherheit bringen.

Verbesserung der intraoperativen diagnostischen Sicherheit

Eine Schwachstelle der SLNB ist das Fehlen einer 3D-Bildgebung. Die Leitlinien empfehlen derzeit eine 2D-Szintigraphie zur präoperativen Darstellung des SLN, wobei Studienüberlegungen sich zu einem Verzicht auf die szintigraphische Kameraaufnahmen hin orientieren mit Konzentration auf die ausschließliche intraoperative Sentinel-Abbildung (SenZi-Studie; Studienvorstellung anlässlich der GBG-Jahrestagung 03/2012; Kümmel S). Durch die lagerungsbedingte Veränderung der Räumlichkeitsverhältnisse intraoperativ ist eine zweidimensionale Bildgebung zur Identifikation des SLN in manchen Fällen wenig hilfreich. Intraoperativ stellen die Verwendung einer akustischen Gamma-Sonde zur Detektion des radioaktiv markierten SLN sowie die LN-Markierung mit Patentblau die derzeitigen Standardmethoden dar. Der erfahrene Operateur kann sich akustisch mit Hilfe der Gamma-Sonde und optisch anhand der Blaufärbung orientieren und meist den SLN eindeutig identifizieren. In einigen Fällen gelingt dies nicht, eine Axilladissektion müsste erfolgen, wenn kein SLN zu identifizieren ist. Hier kann eine technische Neuerung wie die sogenannte Freehand-SPECT-Technologie hilfreich sein. Diese Technik ermöglicht eine synchronisierte Erfassung der räumlichen Position eines radioaktiv markierten SLN in der Achselhöhle anhand des radioaktiven Emissionsmusters in Echtzeit. Es wird ein dreidimensionales Aktivitätsvolumen aus einem 1- bis 3-minütigen, freihand geführten Scan mit einer konventionellen Gamma-Sonde generiert. Für diese Technik wurde eine konventionelle Gamma-Sonde mit einem Navigations- und Bildgebungssystem kombiniert, das die Freehand-SPECT-Bildgebung implementiert (declipseSPECT® S, SurgicEye) (Abb. 1 und 2). Damit erfolgt eine intraoperative 3D-Darstellung der radioaktiv markierten LN. Bei Bedarf kann jederzeit eine erneute Visualisierung der Radioaktivität mit exakter Angabe der Tiefe im Körper erfolgen (7, 8).

0
Abb. 1: DeclipseSPECT ®-S system, Setting im OP (Infrarot- Positionierungssystem, Touchscreen-Monitor, Gamma-Sonde mit Positionskugeln, Patientin mit Positionskugeln).

1
Abb. 2: Freehand-SPECT, Positionierung und Darstellung des Sentinel-Lymphknotens.

Außerdem bietet die SPECT-Technologie die Möglichkeit, in digitaler Bildform zu dokumentieren, dass nach Entfernung des SLN keine radioaktive Restaktivität in der Axilla verblieben ist. Dies ist eine Möglichkeit, den steigenden Anforderungen der Qualitätssicherung gerecht zu werden.

Axilläre (Re-)Operation

Fragestellungen ergeben sich hinsichtlich der Notwendigkeit axillärer (Re-)Operationen bei Nachweis von Mikrometastasen oder einzelnen Tumorzellen im SLN. Derzeit wird die axilläre Dissektion beim Nachweis von Mikrometastasen (d.h. > 0,2 mm, aber < 0,2 cm) in geltenden Leitlinien (noch?) empfohlen; zumindest, wenn sich daraus therapeutische Entscheidungen ableiten würden, beim Nachweis von Tumorzellen oder Tumorzellclustern hingegen nicht. Zu bedenken ist jedoch, dass der Nachweis von Tumorzellclustern mit einem Durchmesser von < 0,2 mm [pN0(i+); Nanometastasen] einen Risikofaktor für das ereignisfreie Überleben und die Metastasierung darstellt und in die Planung der adjuvanten Therapie eingehen sollte.

In diesem Zusammenhang relevant ist aber, dass der Nachweis epithelialer Zellen im SLN nicht zwingend den Nachweis einer Metastasierung darstellt. Vielmehr kommt es – wenngleich selten – zu einem iatrogenen oder natürlichen Transport aus benignen Läsionen (z.B. Papillomen) in die LN.

Axilläre Therapien mit dem Ziel der (lokoregionären) Tumorkontrolle

Für die Sentinel-node-positive und/oder klinisch positive Axilla gilt weiterhin die Axilladissektion (ALND) der Level I-II als Methode der Wahl. Der Nodalstatus gilt neben dem Status triple-negativ und Her2/neu-überexprimiert als stärkster prognostischer Faktor und dient darüber hinaus als Grundlage für die weitere Therapieplanung. Die operative Evaluation des Nodalstatus (pN) dient auch der lokalen Tumorkontrolle. Der therapeutische Effekt der Axillaintervention „per se“ auf die Gesamtprognose ist jedoch umstritten.

Den Stellenwert der ALND bei SLN-positiven Mammakarzinomen untersuchte die ACOSOG Z0011- bzw. „Locoregional Recurrence After Sentinel Lymph Node Dissection With or Without Axillary Dissection in Patients With Sentinel Lymph Node Metastases“-Studie. Ein- und Ausschlusskriterien der Studie sind in Tab. 1 zusammengefasst.

2
Tab. 1: Ein- und Ausschlusskriterien der ACOSOG Z0011-Studie.

Es sollten insgesamt 1.900 Patientinnen randomisiert werden, um einen Unterschied < 3% im Überleben nachzuweisen („non inferiority trial“). Die Studie musste aufgrund schlechter Rekrutierung nach Einschluss von 891 Patientinnen frühzeitig geschlossen werden. 856 Patientinnen konnten in die Intention-to-treat-Analyse eingebracht werden.

Nach einer Nachbeobachtungszeit von median 6,3 Jahren hatte die ALND keinen Einfluss auf das krankheitsfreie Überleben (DFS) (82,2 vs. 83,9%). Das Gesamtüberleben (91,8 vs. 92,5%) und die lokoregionäre Rezidivrate unterschieden sich ebenfalls nicht signifikant. Intramammäre Rezidive traten in 15 (3,6%) versus 8 Fällen (1,8%), regionale Rezidive (Axilla, supraclaviculär) in 2 (0,5%) versus 4 (2,8%) und lokoregionäre Rezidive in 17 (4,1%) versus 12 (2,8%) Fällen auf. Bei der ALND wurden im Vergleich zur SLNB signifikant mehr LN entfernt (17 vs. 2; p<0,001). Ferner wurden weniger Mikrometastasen, aber mehr Makrometastasen, signifikant mehr positive LN, und bei 106 Patientinnen (27,4%) weitere positive Non-SLN nachgewiesen, d.h. vice versa bei nur 72,6% der Frauen waren die SLN die einzig tumorbefallenen LN.

In der multivariaten Analyse waren das lokoregionäre, krankheitsfreie und Gesamtüberleben unabhängig von der ALND. Für das rezidivfreie Intervall waren Alter (> 50 Jahre) und Grading, für das DFS der Hormonrezeptorstatus und die adjuvante Systemtherapie und für das Gesamtüberleben alle drei letztgenannten Eigenschaften unabhängige Faktoren. Die Studie bestätigt eine Reihe von bisherigen Untersuchungen, die den fehlenden Einfluss der Axilladissektion „‚per se“’ als potenziell tumorreduktive Methode auf das Gesamtüberleben diskutiert haben.

Bereits die NSBAP-Studie B 04 randomisierte die radikale Mastektomie nach Halsted im Vergleich zu der einfachen Mastektomie mit lokoregionärer Bestrahlung, aber ohne axilläre LN-Dissektion, im Vergleich zu der totalen Mastektomie ohne Bestrahlung und mit Entfernung der axillären LN, falls sie klinisch positiv waren. Wie die 20-Jahresanalyse zeigte, gab es keinen Unterschied im Überleben zwischen den Untersuchungsgruppen. Fisher folgerte daraus, dass LN keine mechanische „Barriere“ darstellen können, deren Entfernung den Verlauf der Erkrankung beeinflussen könnte (6). So wurden 472 ältere klinisch nodal-negative Patientinnen prospektiv randomisiert, in dem die eine Gruppe eine klassische ALND erhielt, die Vergleichsgruppe aber nur an der Brust operiert wurde, nicht jedoch in der Axilla. Es wurde ebenfalls kein statistisch relevanter Unterschied für die Rezidivrate oder das Gesamtüberleben festgestellt.

Dagegen existiert eine Meta-Analyse, die eine Verbesserung des Überlebens durch die Axilladissektion um 5,4% belegt. Die Meta-Analyse basiert allerdings auf älteren Studien, in denen keine der ausgewerteten Patientinnen eine Systemtherapie erhalten hatte. Daraus ist der Schluss zu ziehen, dass der LN-Status und die Operation der Axilla im Sinne der Tumorentfernung tatsächlich einen Einfluss auf die Prognose haben, dieser jedoch durch effektive Therapiemaßnahmen minimiert wird (6, 7).

Da nahezu alle Patientinnen der Z0011-Studie brusterhaltend operiert und nachfolgend tangential nachbestrahlt wurden, könnte die damit verbundene partielle Bestrahlungsexposition der Lymphabflusswege im SN-only-Kollektiv das günstige Outcome im Vergleich zu ALND-Gruppe erklären; im Kontext effektiver Systemtherapien wird dies Diskussionspunkt bleiben.

Somit hat die Z0011-Studie diejenigen Meinungen bestätigt, die den Stellenwert der Entfernung von axillären LN als diagnostische und nicht als therapeutische Option verstanden haben (wollen). Die Studie versucht zu belegen, dass die chirurgische Entfernung von axillären LN über die SNLB hinaus für streng selektierte Patientinnen nicht sinnvoll ist, wenn durch den SLN schon bekannt ist, dass die Patientin nodal-negativ oder nodal-positiv ist. Der Nodalstatus bleibt prognostischer Faktor, nicht aber die operative Methode, den Nodalstatus zu erheben.

Die Unterlassung der Axilladissektion nach Vorliegen positiver SLN, bei der mit der statistischen Wahrscheinlichkeit von 27,4% tumorbefallene LN in der Axilla belassen werden, wäre ein Bruch der gängigen operativen Praxis. So wertvoll die Studie ist, umso nachdenklicher macht natürlich die Tatsache, dass die Studie „statistisch underpowered“ ist, um den Effekt zu zeigen, der jetzt als „Paradigmenwechsel“ verstanden sein will. Wurde nach dem Vortrag auf dem ASCO eben dieser „neue“ Standard propagiert, so sind die Autoren der Vollpublikation zurückhaltender geworden: „…die Langzeitergebnisse und der Effekt des Verzichts auf die ALND auf das Gesamtüberleben bleiben abzuwarten.” Eine deutliche Unterstützung erfährt die Lesart der Z0011-Studie durch Daten, vorgestellt in San Antonio 2011. Die IBCSG-23-01-Studie (11) wertete 931 klinisch nodal-negative Patientinnen mit nachgewiesenen Mikrometastasen in Sentinel- oder anderen LN (85%) aus. Es erfolgte eine Randomisierung in Axilladissektion (AD) versus keine (nAD); nach median 57 Monaten betrug das 5-Jahres-progressionsfreie Überleben 87,3% (nAD) versus 88,4% (AD), auch das 5-Jahres-Gesamtüberleben erwies sich als nicht unterschiedlich 97,6% (nAD) versus 98% (AD). Geschlussfolgert wurde, dass die minimale Beteiligung der axillären LN gegenüber zielgerichteten Therapien und Biomarkern ihre prognostische Bedeutung verloren hat (6, 7).

Die Frage einer routinemäßigen komplettierenden Axilladissektion bei Nachweis von isolierten disseminierten Tumorzellen im Sentinel wurde nach dem St.-Gallen-Konsensus bei Mastektomie (91,5%) und BET (93,3%) und den AGO-Empfehlungen verneint. Bei Nachweis von Makrometastasen wurden die Daten gerade auch im Hinblick auf die methodischen Schwächen der Studie diskutiert; eine Empfehlung wurde nicht gegeben (4). Die S3-Leitlinien formulieren dazu: „Das optimale Vorgehen bei Patientinnen mit positivem SLN ist noch nicht abschließend geklärt und in laufenden Studien soll weiter untersucht werden, ob ein Verzicht auf jegliche axilläre Intervention in Ausnahmesituationen erwogen werden kann.“ Nach Vorliegen der Ergebnisse der Z0011-Studie sind diese Ausnahmen deutlicher beschrieben und könnten nach entsprechender Aufklärung der Patientinnen im Einzelfall umgesetzt werden.

Von nachgewiesenem Vorteil jedenfalls ist die reduzierte Morbidität nach der SLNB im Vergleich zur axillären Dissektion, wobei Nachbeobachtungen noch in 7% Lymphödeme (ACOSOG-Z-10-Studie) und keine signifikante Verbesserung der Langzeitnebenwirkungen zeigen konnten (2).

Die SLNB ist nach aktueller Auffassung auf Karzinome ohne klinischen oder sonografischen Verdacht auf einen LN-Befall orientiert. Die Tumorgröße, Multifokalität oder Multizentrizität stellen keine Indikationseinschränkungen mehr dar. Der Zeitpunkt der SLNB im Kontext primär-systemischer Therapieansätze wird diskutiert. Eine prätherapeutische SLNB mit Nachweis von LN-Metastasen kann als Kriterium für eine Therapieentscheidung bedeutsam sein. Die in Deutschland laufende SENTINA-Studie wird in diesem Kontext relevante Fragestellungen beantworten können.

Bereits im Stadium T1 beträgt die Wahrscheinlichkeit eines axillären LN-Befalls 11% bei einer Tumorgröße von 1,1 bis 1,3 cm, 34% bei Tumoren von 1,4 bis 1,6 cm und 43% bei Tumoren, die 1,7 bis 2,0 cm groß sind. Bei der Mehrzahl der diagnostizierten Mammakarzinome mit klinisch oder bildgebend suspekten LN bleibt die axilläre Dissektion integraler Bestandteil des diagnostischen bzw. therapeutischen Procedere. Da auch bei axillärer Dissektion in bis zu 30% positive LN in der Axilla verbleiben, und da die Rate lokaler Rezidive auch bei Nodal-Positivität nur bei ca. 2% liegt, scheint die „axilläre clearance“ eher wenig effektiv zu sein.

Ein starkes Argument für eine effektive lokoregionäre Kontrolle liefern neue strahlentherapeutische Daten. Untersucht wurde die Effektivität der Ausweitung der Bestrahlung nach brusterhaltender Operation beim frühen nodalpositiven oder tumorbiologisch höher rezidivrisikobehaftetem Mammakarzinom bei 1.832 Patientinnen (Abb. 3). Die bisher erst als Präsentation vorliegende Auswertung zeigt einen statistisch hoch signifikanten Vorteil für die Erweiterung der lokoregionären strahlentherapeutischen Behandlung hinsichtlich des erkrankungsfreien Intervalls von 5,4% (absolut) (HR=0,67) (Abb. 4 und 5) (11).

3
Abb. 3: Methodik und Bestrahlungsfelder der Whelan-Studie nach (10).

4
Abb. 4: Daten zum erkrankungsfreien Intervall nach (10).
WBI=wide breast irradiation, RNI=regional node irradiation.

5
Abb. 5: Krankheitsfreies Überleben (DFS) nach (9).
WBI=wide breast irradiation, RNI=regional node irradiation.

Zusammenfassung

Die eingangs geschilderte Fallvorstellung lässt hinsichtlich der Problematik Axilla Folgendes überlegen: Ist die Information über den Nodalstatus von Bedeutung für die individuelle Therapieentscheidung, ist ein Informationsverlust durch einen Verzicht auf operative Diagnostik nicht akzeptabel, wobei eine Fehlerrate von ca. 10% methodenbedingt ist. Damit ist eine weitere Verbesserung der Sentinel-Diagnostik als relevant anzustreben; dafür stehen sensitivere intraoperative Verfahren wie die 3D-navigierte Sentinel-Erkennung mit dem Surgic-Eye und alternative Markierungen und Nachweismethoden (z.B. OSNA) zur Verfügung, deren Vorteile jedoch noch durch umfangreichere Untersuchungen belegt werden müssen.

Prinzipiell tritt der prognostische Wert des LN-Status hinter den der Tumorbiologie zurück. Für die Entscheidung für eine primär-systemische Chemotherapie ist die Tumorbiologie grundlegend; von sekundärer Bedeutung sind Tumorgröße und Nodalbefall. Prätherapeutisch kann eine Sentinel-Entnahme bezüglich der Entscheidung, ob nach vollendeter PST eine SLNB oder ALND durchzuführen ist, von Relevanz sein. Hierdurch entsteht jedoch das Problem der zweimaligen Operation, wobei die operativ bedingten Nebenwirkungen sowohl der SLNB als auch der axillären Dissektion häufig überschätzt werden.

Die „whole breast irradiation“ einschließlich der tangentialen Bestrahlung, die zumindest einen Anteil der Axilla mit einschließt, scheint zumindest bei klinisch nicht evidentem LN-Befall eine Effektivität zu haben. Eine Erweiterung des Strahlenfeldes wie in der Whelan-Studie bei nodal-positiven und/oder tumorbiologisch ungünstigeren Mammakarzinomen geht mit einer Verbesserung des DFS von 5,4% einher.

Findet sich ein ausgeprägterer Nodalbefall mit mehr als vier befallenen LN, kommen dosisdichte Chemotherapieschemata und eine Ausweitung der Bestrahlungsfelder in Betracht.

Sowohl die St.-Gallen- als auch die diesbezüglichen AGO-Kommentare befürworten keine Übertragung der ACOSOG Z0011-Studiendaten auf andere Mammakarzinome als cT1-2 cN0, verifiziert durch die systematische Axillasonographie (12).

Die exakte Durchführung der SLNB und die Ausschöpfung der hier diskutierten diagnostischen Methoden beantworten die Frage nach dem individuell diagnostisch oder therapeutisch durchzuführenden Vorgehen in der Axilla.

Danksagung: Mein Dank gilt Hr. Dr. I. Bauerfeind für die Unterstützung bei den Ausführungen zur AZ 0011-Studie und Hr. Dr. A. Schnelzer für die Ausführungen zum Freehand-Spect.

Verwiesen sei noch auf einen Übersichtsartikel von Gerber B. et al, der einen weiteren detailierten Überblick über die Problematik gibt (13).



6 Dr. med. Stefan Paepke
Ltd. OA Senologie

Interdisziplinäres Brustzentrum der Technischen Universität München

Roman Herzog Comprehensive Cancer Center
Ismaninger Str. 22
81675 München

E-Mail: stefan.paepke@lrz.tu-muenchen.de


Abstract

S. Paepke, A. Schnelzer, A. Ehlerding, J. Ettl, D. Paepke, B. Schmalfeldt, M. Kiechle, München.

In breast cancer, the prognostic value of nodal status is inferior to that of tumor biology. Tumor biology is crucial for the decision to initiate a neoadjuvant chemotherapy; secondary are tumor size and nodal status. However, if the individual therapy decision depends on the knowledge of the nodal status, a loss of information due to omitting operative diagnostics is not acceptable. More sensitive intraoperative methods such as 3-D guided sentinel diagnostic or alternative labeling methods can improve sentinel diagnostics. The results of the ACOSOG Z0011-trial question the necessity to perform an axillary dissection after positive sentinel biopsy, although methodical weaknesses limit the validity of this trial. Local control and systemic effectivity by expanding the radiation field are additional methods highlighted by the Whelan trial in nodal positive or unfavorable tumor biology with an improvement in disease free survival of 5.4%. In cases of involvement of more than four lymph nodes a dose-dense chemotherapy and an extension of the radiation field are conceivable. The St. Gallen and the respective AGO recommendations do not allow applying the ACOSOG Z0011 data to breast cancers other than cT1‑2, cN0 (verified by systematic axillary sonography). The accurate performance of sentinel lymph node biopsy as well as the comprehensive assessment of the tumor biology lead to an individually oriented diagnostic and therapeutic approach in the axilla.

Keywords: breast cancer, nodal status, sentinel diagnostic


Literaturhinweise:

(1) Klages HT: Kommentar zu: Kann auf die Behandlung axillärer Lymphknotenmetastasen bei frühen Mammakarzinomen verzichtet werden? Zu schön um wahr zu sein. Strahlenther Onkol (2011) No 7:442-443
(2) Giuliano AH, Hunt KK, Ballmann KV, et al: Axillary dissection vs no no axillary dissection in women with invasive breast cancer and sentinel node metastasis. A randomized clinical trial. JAMA (2011); 305:569-75
(3) ARD Magazin plusminus link: http://www.ardmediathek.de/ard/servlet/content/3517136?documentId=9751276
(4) Janni W, Kümmel S, Lüftner D, et al: St. Gallen Konsensus 2011 trifft AGO-Mammaempfehlung: Ein vergleichender Überblick. Senologie 2011; 8:187-195.
(5) Schaller G, Hasmüller S, Jückstock J, et al: Prognostische und prädiktive Faktoren beim primären Mammakarzinom. In Mammakarzinome; Empfehlungen zur Diagnostik, Therapie und Nachsorge. Manual (2011): 92-96
(6) Dian D, Anthuber C, Bauerfeind I, et al: Operative Therapie des primären Mammakarzinoms und Rekonstruktionsverfahren. In: Mammakarzinome; Empfehlungen zur Diagnostik, Therapie und Nachsorge. Manual (2011): 121-127
(7) Paepke S, Bauerfeind I, Schnelzer A, et al: Operative Therapie der Brust und Axilla. Gynäkol Geburtsmed (2011); 7(1): 66-83
(8) Wendler T, Herrmann K, Schnelzer A, et al. First demonstration of 3-D lymphatic mapping in breast cancer using freehand SPECT. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2010 Aug;37(8):1452-61. Epub 2010 Mar 31.
(9) Schnelzer A, Ehlerding A, Scheidhauer K, et al. 3D navigated sentinel lymph node biopsy in 29 breast cancer patients with use of freehand SPECT for intraoperative navigation and quality assurance. The Breast 2011; 20(1):60
(10) Whelan, et al. Oral presentation (San Antonio Breast Cancer Conference, 2010)
(11) Galimberti V, et al: IBCSG-23-01-Studie San Antonio Breast Cancer Conference (2011): S3-1
(12) Janni W, Kümmel S, Lüftner D, et al: St. Gallen Konsensus 2011 trifft AGO-Mammaempfehlung: Ein vergleichender Überblick. Senologie (2011): 187-196
(13) Gerber B, et al: Ist die Bestimmung des axillären Nodalstatus beim frühen Mammakarzinom noch zeitgemäß? gyn (16) 2011: 254-262
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