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Medizin

23. Januar 2020 Primäre Kälteagglutininkrankheit: Endpunkte in Phase-I-Studie zu Sutimlimab erreicht

Eine offene, einarmige Phase-III-Studie zur Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit von Sutimlimab bei Patienten mit primärer Kälteagglutininkrankheit (CAD) hat ihre primären und sekundären Endpunkte erreicht. Die Ergebnisse wurden am 10. Dezember auf der 61. Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) in Orlando, USA, in einer Late-Breaking Abstract Session vorgestellt.
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Mit Sutimlimab ist der erste Therapieansatz in der klinischen Prüfung, der selektiv den Faktor C1s im klassischen Weg der Komplementkaskade hemmt. Dieser Teil des Immunsystems ist für die Hämolyse bei CAD verantwortlich. Der monoklonale Antikörper könnte als erstes Medikament zur Behandlung dieser seltenen autoimmunhämolytischen Anämie zugelassen werden. Sanofi beabsichtigt, in naher Zukunft einen Zulassungsantrag (BLA, Biologics Licence Application) für Sutimlimab bei der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) einzureichen. Sutimlimab wurde der Status einer Breakthrough Therapy („Therapiedurchbruch“) zuerkannt.

Verbesserung der Lebensqualität

„Die Kälteagglutininkrankheit kann Patienten sehr stark beeinträchtigen. Viele leiden unter lähmender Müdigkeit und haben ganz allgemein eine niedrige Lebensqualität“, erklärte der leitende Prüfarzt PD Dr. med. Alexander Röth, Klinik für Hämatologie des Universitätsklinikums Duisburg-Essen, der die Ergebnisse auf dem ASH-Kongress vorstellte. „Diese positiven Daten aus der Phase-III-Studie CARDINAL liefern klinisch signifikante Belege dafür, dass Sutimlimab – durch Hemmung der Hämolyse und Besserung der Anämie – einen bedeutenden neuen Behandlungsansatz der CAD darstellt, der das Leben der Patienten erheblich verbessern könnte.“

Endpunkte

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war eine Ansprechrate, die sich aus dem Anstieg des Hämoglobinspiegels um ≥2 g/dl gegenüber dem Ausgangswert oder dem Erreichen eines Hämoglobinspiegels von ≥12 g/dl zum Zeitpunkt der Therapiebeurteilung nach 26 Wochen sowie der Transfusionsfreiheit zwischen Woche 5 und 26 zusammensetzte. Zudem durften die Patienten keine andere, mit CAD in Zusammenhang stehende Therapie erhalten. Die sekundären Endpunkte betrafen die Verbesserung der Schlüsselindikatoren des Krankheitsprozesses: Hämoglobin, Bilirubin (als Maß für die Zerstörung der roten Blutkörperchen bei CAD), FACIT-Fatigue-Score (als Maß für die Lebensqualität bei Fatique), Laktatdehydrogenase (LDH) und die Notwendigkeit von Transfusionen.

Daten der Phase-III-Studie CARDINAL in Late-Breaking Session auf dem ASH-Kongress

24 Patienten (mittleres Alter: 71,3 Jahre), die mindestens eine Dosis Sutimlimab erhalten hatten, nahmen an der Phase-III-Studie teil. 62,5% dieser Patienten (n=15) hatten in den letzten 5 Jahren mehr als eine vorangegangene zielgerichtete Therapie erhalten. 2 Patienten brachen ihre Studienteilnahme frühzeitig aus Gründen ab, die nichts mit dem Studienmedikament zu tun hatten.
Alle 22 Patienten, die den ersten Teil der Studie abgeschlossen hatten, entschieden sich für eine Fortsetzung der Therapie mit Sutimlimab in einer fortlaufenden Studie zur Sicherheit und zum langfristigen Anhalten des Therapieansprechens.

Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten
  • Der zuvor definierte primäre Endpunkt der Studie wurde erreicht. 54% (n=13) der Patienten erfüllten die Endpunktkriterien, wobei 62,5% (n=15) der Patienten einen Hämoglobinwert ≥12 g/dl oder einen Anstieg des Hämoglobins um mindestens 2 g/dl erreichten und 71 Prozent (n=17) der Patienten nach Woche 5 transfusionsfrei blieben.
  • Die Studie zeigte einen mittleren Gesamtanstieg des Hämoglobins von 2,6 g/dl zum Zeitpunkt der Therapiebeurteilung; 83% (n=20) der 24 teilnehmenden Patienten erreichten einen klinisch signifikanten mittleren Hämoglobinanstieg um ≥1 g/dl.
  • Die Hämoglobinspiegel der Patienten verbesserten sich schnell. Bereits nach Woche 1 betrug der mittlere Anstieg ≥1 g/dl gegenüber dem Ausgangswert. Nach Woche 3 konnte ein mittlerer Anstieg von ≥2 g/dl festgestellt werden. Die mittleren Hämoglobinspiegel blieben auch nach Woche 3 bei >11 g/dl (gegenüber einem mittleren Ausgangswert von 8,6 g/dl), was eine nachhaltige Wirkung über die gesamte restliche Behandlungsphase zeigt.
  • Das mittlere Gesamtbilirubin, ein wichtiger Hämolyse-Marker bei CAD, hatte sich nach der ersten Behandlungswoche beinahe normalisiert (24,6 µmol/l; obere Grenze des Referenzbereichs 20,5 µmol/l), wobei die normalisierten Bilirubinwerte (unterhalb der oberen Grenze des Referenzbereichs) von Woche 3 für den Rest der Studie bestehen blieben.
  • Der mittlere FACIT-Fatigue-Score zeigte eine klinisch signifikante Besserung der Fatigue nach der ersten Behandlungswoche mit einem Anstieg von 7,2 Punkten. Der durchschnittliche Gesamtanstieg des FACIT-Fatigue-Scores betrug zum Zeitpunkt der Therapiebeurteilung nach 26 Wochen 10,9 Punkte gegenüber dem Ausgangswert.
  • Bei 22 Patienten (91,7%) trat mindestens ein therapieassoziiertes unerwünschtes Ereignis auf.
  • Bei 7 Patienten (29,2%) trat mindestens ein therapieassoziiertes schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (TESAE) auf (keines dieser Ereignisse wurde vom Prüfarzt mit Sutimlimab in Verbindung gebracht).
  • Bei 2 Patienten (8,3%) trat mindestens ein infektionsassoziiertes TESAE auf (keines dieser Ereignisse wurde vom Prüfarzt mit Sutimlimab in Verbindung gebracht). Kein Patient brach die Behandlung mit Sutimlimab aufgrund einer Infektion ab, und es wurden keine Meningokokkeninfektionen festgestellt.
Enfluss auf Wirkmechanismus der CAD

„Bei der Kälteagglutininkrankheit wendet sich das Immunsystem gegen rote Blutkörperchen, was zu einer ganzen Kaskade von Symptomen führt. In unserer Studie konnten mit Sutimlimab klinisch relevante Ergebnisse erzielt werden, da der Antikörper den zentralen Wirkmechanismus der CAD beeinflusst; unter anderem konnte eine deutliche Verbesserung im Hinblick auf Hämolyse, Anämie und Fatigue bewirkt werden“, erklärte Dr. John Reed, Sanofi. „Wir freuen uns bereits darauf, diese Ergebnisse in naher Zukunft der FDA vorzulegen – in dem Bestreben, den Patienten eine zielgerichtete First-in-class-Therapie anzubieten, von der wir glauben, dass sie das CAD-Behandlungsparadigma verändern könnte.“

Einstufung als Orphan Drug

Sutimlimab wurde von der FDA als Breakthrough Therapy („Therapiedurchbruch“) und von der FDA, der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) und der japanischen Pharmaceuticals and Medical Devices Agency als Orphan Drug eingestuft. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Sutimlimab wurden bisher noch von keiner Zulassungsbehörde geprüft.

Quelle: Sanofi

Literatur:

Berentsen S et al. Haematologica. 2006; 91(4): 460-466.


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