Zeitschrift online - Ausgabe 05-10 Präoperative/neoadjuvante Therapie beim Pankreaskarzinom – Übersicht von Therapieansprechen, Resektionsraten und Überleben Sonja Gillen, Helmut Friess, Jörg Kleeff, Chirurgische Klinik und Poliklinik Klinikum rechts der Isar
Das Pankreaskopfkarzinom hat eine extrem schlechte Prognose, und ein verlängertes Überleben ist auch heutzutage nur durch eine vollständige makroskopische Tumorentfernung erreichbar. Insgesamt kann jedoch nur bei etwa 10-20% der Patienten eine potentiell kurative Resektion durchgeführt werden [1,5]. 30-40% der Patienten zeigen bei Diagnosestellung bereits eine lokal fortgeschrittene / grenzwertig resektable Tumorerkrankung, während die Mehrzahl der Patienten (50-60%) schon ein metastasiertes Stadium aufweist. Für die metastasierte Erkrankung bleibt die palliative Chemotherapie fast immer die einzige Möglichkeit [11]. Neoadjuvante Therapiekonzepte wurden in den letzten Jahren diskutiert; eine einheitliche Meinung und Datenlage besteht diesbezüglich beim Pankreaskarzinom jedoch nicht. Obwohl neoadjuvante Strategien im Zusammenhang mit dem Pankreaskarzinom wiederholt in Phase-I- und -II-Studien untersucht wurden und für verschiedene andere Tumorentitäten der klinische Vorteil einer solchen Therapie belegt ist, gibt es bislang keine eindeutige Evidenz für einen Vorteil der neoadjuvanten Therapie beim Pankreaskarzinom [10,15].
Die Rationale eines neoadjuvanten Therapiekonzeptes ist es, durch eine vor Operation durchgeführte Chemo- bzw. Strahlen- bzw. kombinierte Radiochemotherapie den Primärtumor zu verkleinern („Down-Staging“) und damit eine Resektabilität zu erreichen bzw. die R0-Resektionsraten zu erhöhen. Dies insbesondere, da beim Pankreaskarzinom aufgrund der anatomischen Lokalisation und des aggressiven Tumorwachstums eine hohe Rate an Lokalrezidiven, als Folge der oft mikroskopisch inkompletten Resektion (R1), beobachtet wird [3,7,14].
Der Anteil an Patienten mit lokal fortgeschrittenen, grenzwertig resektablen Tumoren, der wie erwähnt ca. 30-40% aller Pankreaskarzinompatienten ausmacht, gerät bei diesen Betrachtungen immer wieder in den Fokus. Aktuellen Überlegungen zufolge könnte bei dieser Gruppe von Patienten durch eine präoperative, d.h. neoadjuvante Therapie, eine Tumorverkleinerung und damit vielleicht eine potenziell resektable Situation bzw. eine suffiziente lokale Tumorkontrolle erreicht werden [6]. Jedoch fehlen bislang Daten, die diesen Effekt beweisen können, insbesondere solche aus randomisiert kontrollierten Studien.
Ein Grund hierfür liegt unter anderem auch im Fehlen von akzeptierten und einheitlich verwendeten Definitionen von Resektabilität und Irresektabilität. In diesem Zusammenhang wurden zuletzt Begriffe, wie „grenzwertige“ Resektabilität, eingeführt [13]. Die Beurteilung der Resektabilität beim Pan-kreaskarzinom ist in hohem Maße abhängig von der Erfahrung und subjektiven Einschätzung der beteiligten Chirurgen, Ga-stroenterologen und Radiologen. Ähnliches gilt für die Evaluation des Ansprechens auf die Vorbehandlung. Weiterhin gibt es bisher auch für die histologische Evaluation beim Pankreaskarzinom keine klar definierten und reproduzierbaren Ansprech-Kriterien, wie sie bereits bei anderen Tumorentitäten etabliert sind, die eine Beurteilung des Ansprechens auf eine neoadjuvante Therapie klar definieren und allgemein anwendbar machen würden.
Um die oben aufgekommen Fragestellungen näher zu beleuchten, wurde die folgende Meta-Analyse zur aktuellen Studienlage der neoadjuvanten Therapie beim Pankreaskarzinom durchgeführt [4].
Datenlage der aktuellen Meta-Analyse
In der aktuellen, umfassenden Meta-Analyse wurden 111 Studien, inklusive 56 Phase-I- und -II-Studien, mit insgesamt rund 4400 Patienten mit präoperativer Radio- und/oder Chemotherapie beim Pankreaskarzinom eingeschlossen [4]. Die Autoren unterschieden bei dieser Analyse, unter Berücksichtigung der Tumorausdehnung, die Gruppe der Patienten mit initial resektablen Pankreaskarzinomen (Gruppe 1) von den Patienten, die initial nur grenzwertig oder nicht resektabel waren (Gruppe 2).
Alle Patienten erhielten entweder eine Chemotherapie oder Strahlentherapie oder eine Kombination. In der Gruppe der initial als resektabel eingeschätzten Patienten waren die Resektionsraten nach präoperativer Therapie (73,6%) ähnlich wie bei Patienten, die primär reseziert werden konnten (78-96%), und dann einer adjuvanten Therapie zugeführt wurden. Die Resektabilität nach präoperativer Therapie wurde in Gruppe 2 immerhin auf 33,2% geschätzt; also scheint bei rund einem Drittel der Patienten, die initial als irresektabel oder grenzwertig resektabel eingestuft wurden, nach Durchführung der neoadjuvanten Behandlung doch eine Resektion mit daraus resultierenden vergleichbaren Überlebensraten möglich zu sein.
Tab. 1: Prozentschätzungen (mit 95% Konfidenzintervallen) der Patienten mit kompletter Response, partieller Response, stabiler Erkrankung und Tumorprogression in den einzelnen Gruppen (Gruppe 1: Patienten mit resektablen Tumoren vor Behandlung, Gruppe 2: Patienten mit lokal fortgeschrittenen/irresektablen Tumoren vor Behandlung, n= Angabe der für diese Analyse auswertbaren Studien). Modifiziert/übersetzt aus [4].
Die geschätzten Resultate für das Ansprechen zeigten bei der kompletten Response 3,6% für Gruppe 1 und 4,8% für Gruppe 2 und bei der partiellen Response 30,6% für Gruppe 1 und 30,2% für Gruppe 2. Die Tumorprogression nach neoadjuvanter Therapie wurde auf 20,8% für Gruppe 1 und 20,9% für Gruppe 2 geschätzt. Die Daten diesbezüglich sind in Tabelle 1 zusammengefasst.
Die Analyse der 111 Studien konnte zeigen, dass in der Gruppe der resektablen Patienten Resektions- und Überlebensraten nach neoadjuvanter Therapie (medianes Überleben 23,3 Monate) ähnlich waren im Vergleich zu Patienten mit primär resezierten und anschließend adjuvant therapierten Tumoren (medianes Überleben 20,1-23,6 Monate) [8,9,12]; daher scheint es in dieser Gruppe keinen relevanten Vorteil für die neoadjuvante Therapie zu geben (bei potentiellen Nachteilen wie Tumorprogress unter Therapie). Hingegen konnte in der Gruppe der initial nicht oder nur grenzwertig resektablen Patienten durch die neoadjuvante Therapie immerhin bei einem Drittel der Patienten eine Resektion mit der Gruppe mit initial resektablen Karzinomen vergleichbaren Überlebensraten durchgeführt werden (medianes Überleben 20,5 Monate). Weitere vergleichende Überlebensdaten sind Bestandteil der aktuellen Publikation [4]. Zusammenfassend werden die Daten zur Überlebenswahrscheinlichkeit des Pankreaskarzinoms in Abbildung 1 dargestellt.
Abb.1: Zusammenfassung und vollständige Übersicht der Überlebens- und Resektionsschätzungen der einzelnen Gruppen von Patienten mit einem Pankreaskarzinom. Modifiziert/übersetzt aus [4].
Fazit:
Die aktuelle Analyse der 111 Studien gibt einen zusammenfassenden und vollständigen Überblick über die aktuelle Datenlage der neoadjuvanten Therapie beim resektablen bzw. lokal fortgeschrittenen/irresektablen Pankreaskarzinom bezüglich Resektionsraten, Tumoransprechen und Überleben [4].
Grundsätzlich sollten weiterhin generell gültige und klar definierte Kriterien der Resektabilität sowie auch der Beurteilung des Ansprechens etabliert und akzeptiert werden. Weiterhin sind kontrolliert randomisierte Studien erforderlich, insbesondere in der Gruppe von primär nicht resektablen Tumoren, um optimale Therapieprotokolle zu etablieren und die Daten der vorgestellten Metaanalyse zu bestätigen. Aktuell gibt es nur eine einzige randomisiert-kontrollierte klinische Studie bezüglich neoadjuvanter Radiochemotherapie versus primäre Operation [2], die jedoch aufgrund äußerst zögerlicher Rekrutierung vorzeitig abgebrochen werden musste. Weitere neoadjuvante Studien sind beim Pankreaskarzinom initiiert oder in Planung.
Prof. Dr. med. Jörg Kleeff
Chirurgische Klinik und Poliklinik
Klinikum rechts der Isar
Technische Universität München
Ismaningerstr. 22, 81675 München
Sonja Gillen, Helmut Friess, Jörg Kleeff, Chirurgische Klinik und Poliklinik Klinikum rechts der Isar.
Pancreatic cancer has a poor prognosis, and prolonged survival can only be achieved by resection with macroscopic tumor clearance. Recently, neoadjuvant trials have been discussed, since at the time of diagnosis many patients present already with locally advanced, unresectable disease. As of now, no clearly defined recommendations regarding preoperative treatment exist. In a recent meta-analysis (Gillen et al., PLoS Medicine 2010) investigating preoperative chemo- and/or radiotherapy for pancreatic cancer, a total of 111 studies were identified and could be analyzed for percentages of response as well as resection and survival fractions. Patient cohorts were subdivided into studies considering initially resectable tumors (group 1) and those investigating patients with locally advanced/unresectable tumors (group 2). All patients received either chemotherapy, radiotherapy or a combination of both. In the group of initially resectable patients, the resection frequency after neoadjuvant therapy (73.6%) was similar to the ones observed in primarily resected tumors (78-96%). Resectability after preoperative treatment was estimated in group 2 at 33.2%. Averaged complete/partial response probabilities were 3.6% / 30.6% and 4.8% / 30.2% for group 1 and 2, respectively; whereas progressive disease fraction was estimated to 20.8% and 20.9%. Estimated median survival following resection was 23.3 months for group 1 and 20.5 months for group 2. In conclusion, approximately one third of the patients with initially staged unresectable tumors might be resected following neoadjuvant treatment with comparable survival rates as patients who were initially staged as resectable. Thus, patients with locally advanced/unresectable tumors should be included in neoadjuvant protocols and subsequently be re-evaluated for resection.
