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Medizin

13. November 2017 SCLC: Entwicklung des Antikörper-Wirkstoff-Konjugats Rovalpituzumab Tesirine

Für Patienten mit kleinzelligem Bronchialkarzinom (SCLC) wird derzeit das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Rovalpituzumab Tesirine (Rova-T) entwickelt (1). Prof. Martin Schuler, Universitätsklinikum Essen, fasste während seines Vortrages bei der diesjährigen Jahrestagung der Deutschen, Österreichischen und Schweizerischen Gesellschaften für Hämatologie und Medizinische Onkologie (DGHO) den derzeitigen Therapiestandard und bisherige Studiendaten zu Rova-T zusammen.
Während zielgerichtete Therapien beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) mittlerweile Standard sind, konnte beim metastasierten SCLC in den letzten 40 Jahren kaum ein therapeutischer Fortschritt erreicht werden (1). Mit den Therapiestandards Platin/Etoposid in der Erstlinien- bzw. Topotecan in der Zweitlinientherapie liegt das mediane Überleben bei unter einem Jahr (2,3).
 
Rova-T nutzt tumorspezifisches Protein DLL3


Das Konjugat Rova-T als zielgerichtete Therapie nutzt einen tumorspezifischen Mechanismus, um SCLC-Zellen gezielt anzugreifen: das Protein „ligand delta-like 3“ (DLL3). Bei 72 bis 85% der SCLC-Patienten wird DLL3 vermehrt auf der Zelloberfläche exprimiert (4). DLL3 scheint an der Tumorentwicklung beteiligt zu sein, indem es den NOTCH-Rezeptorsignalweg inhibiert, der das Wachstum neuroendokriner Tumoren hemmen kann (4). Um SCLC-Zellen und deren Vorläuferstufen zu zerstören, bindet der Antikörperanteil von Rova-T an DLL3 auf den Krebszellen. Nachdem das Konjugat in die Zelle aufgenommen wurde, wird dort der Wirkstoff abgespalten und freigesetzt. In einer Phase-I-Dosis-Eskalationsstudie bei 74 Patienten mit rezidivierendem SCLC erwies sich Rova-T als gut verträglich (1). Die häufigsten Nebenwirkungen vom Grad 3 bis 4 waren Thrombozytopenien (12%), Ergussbildungen (11%) und kutane Toxizitäten (8%; z.B. Ausschlag, Photosensitivität) (1). Von den bezüglich der Wirksamkeit ausgewerteten Patienten sprachen 18% auf die Therapie an, bei Patienten mit nachgewiesener hoher DLL3-Expression betrug die Gesamtansprechrate 38% (1). Rova-T befindet sich momentan in der Entwicklung und wird in mehreren Phase-II und Phase-III-Studien in verschiedenen Therapielinien bei metastasiertem oder R/R SCLC untersucht (5,6).

Quelle: AbbVie

Literatur:

(1) Rudin CM et al. (2017) Rovalpituzumab tesirine, a DLL3-targeted antibody-drug conjugate, in recurrent small-cell lung cancer. A first-in-human, first-in-class, open-label, phase 1 study. The Lancet Oncology 18(1):42–51. doi:10.1016/S1470-2045(16)30565-4
(2) Pawel J von et al. (2014) Randomized phase III trial of amrubicin versus topotecan as second-line treatment for patients with small-cell lung cancer. J Clin Oncol 32(35):4012–4019. doi:10.1200/JCO.2013.54.5392
(3) Rossi A et al. (2012) Carboplatin- or cisplatin-based chemotherapy in first-line treatment of small-cell lung cancer. The COCIS meta-analysis of individual patient data. J Clin Oncol 30(14):1692–1698. doi:10.1200/JCO.2011.40.4905
(4) Saunders LR et al. (2015) A DLL3-targeted antibody-drug conjugate eradicates high-grade pulmonary neuroendocrine tumor-initiating cells in vivo. Sci Transl Med 7(302):302ra136. doi:10.1126/scitranslmed.aac9459
(5) https://clinicaltrials.gov/show/NCT03033511. Letzter Zugriff: Oktober 2017
(6) https://clinicaltrials.gov/show/NCT03061812. Letzter Zugriff: Oktober 2017


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