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Medizin

07. Dezember 2020 Phase-III-Studie REACH3: Ruxolitinib bei chronischer steroidrefraktärer oder steroidabhängiger GvHD wirksamer als die beste verfügbare Therapie

Der JAK1/2-Inhibitor Ruxolitinib (Jakavi®) hat sich in der Phase-III-Studie REACH3 als sehr effektive Behandlungsoption bei Patienten mit steroidrefraktärer oder steroidabhängiger chronischer Graft-versus-Host-Erkrankung (cGvHD) nach allogener Stammzelltransplantation erwiesen. Die Therapieergebnisse für Ruxolitinib waren dabei signifikant besser als die der derzeit besten verfügbaren Therapie (BAT). Das ist zuvor noch keiner anderen Substanz in einer Phase-III-Studie gelungen. Die Daten der primären Analyse der REACH3-Studie wurden im Rahmen der virtuellen Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2020 als Oral Presentation vorgestellt (1) und gelten als praxisverändernd.
Die cGvHD ist eine verzögert einsetzende Reaktion des Spender-Immunsystems gegen Gewebe des Empfängers, die bei jedem zweiten Patienten nach allogener Stammzelltransplantation auftritt und eine wesentliche Ursache für Morbidität und Mortalität darstellt (2). Die Standard-Erstlinientherapie besteht in der Applikation systemischer Kortikosteroide, ggf. kombiniert mit weiteren Immunsuppressiva (2). Allerdings werden rund 50% der Patienten steroidrefraktär oder bleiben steroidabhängig (SR/D) und benötigen eine zusätzliche Behandlung. Bisher konnte in randomisierten Studien allerdings kein Therapiestandard für die Zweitlinie definiert werden.

Nachdem der orale JAK1/2-Inhibitor Ruxolitinib in der Phase-III-Studie REACH2 bereits seine Überlegenheit gegenüber BAT bei Patienten mit steroidrefraktärer oder -abhängiger akuter GvHD gezeigt hatte (3), evaluiert die Phase-III-Studie REACH3 die Wirksamkeit und Sicherheit der Substanz bei Patienten mit SR/D cGvHD.
 
Wie Prof. Dr. Robert Zeiser, Freiburg, bei der virtuellen ASH-Jahrestagung berichtete, erhielten 329 im Median etwa 50-jährige Patienten mit cGvHD (ca. 55% schwer und ca. 45% moderat ausgeprägt) nach 1:1-Randomisierung entweder Ruxolitinib (10 mg 2x tgl.; n=165) oder BAT (10 Optionen; n=164) über jeweils 6 Zyklen à 28 Tage. Die bisherige Behandlung der Patienten, bestehend aus Kortikosteroiden mit oder ohne Calcineurin-Inhibitoren, wurde weitergeführt. Nach 24 Wochen (während oder nach Zyklus 7, Tag 1) war ein Cross-over von BAT nach Ruxolitinib erlaubt. Primärer Studienendpunkt war die Gesamtansprechrate (ORR) in Woche 24.

Bei 58,8% der Patienten in der Ruxolitinib-Gruppe und bei 54,9% in der BAT-Gruppe war die Erkrankung schwer ausgeprägt, bei den restlichen Patienten moderat. Zum Zeitpunkt der Primäranalyse der Studie (Datenschnitt 8. Mai 2020) standen 125 Patienten (38%) noch unter Therapie – 50,3% unter Ruxolitinib und 25,6% unter BAT; 61 Patienten (37,2%) waren im Behandlungsverlauf in die Ruxolitinib-Gruppe gewechselt.

Wie Zeiser berichtete, erreichte die Studie bereits zum Zeitpunkt dieser Interimsanalyse ihren primären Endpunkt. Die ORR in Woche 24 war im Ruxolitinib-Arm signifikant höher als im BAT-Arm (50% vs. 26%) mit einer Odds Ratio (OR) von 2,99 (p<0,0001). Zudem wurden unter Ruxolitinib gegenüber BAT mehr komplette (6,7% vs. 3,0%) und partielle (43,0% vs. 22,6%) Remissionen dokumentiert.

Auch bei relevanten sekundären Endpunkten konnte der JAK-Inhibitor seine Überlegenheit ausspielen. So war das versagensfreie Überleben (FFS) unter dem Einfluss von Ruxolitinib signifikant länger als unter BAT (Median nicht erreicht vs. 5,7 Monate; Hazard Ratio (HR) 0,37; p<0,0001). Die Symptomatik der Erkrankung hatte sich über 24 Wochen unter Ruxolitinib ebenfalls stärker verbessert als unter der Vergleichstherapie: Der modifizierte Lee-Symptom-Score lag unter dem Einfluss des JAK-Inhibitors bei 24,2% vs. 11,0% unter BAT (OR=2,62; p=0,0011). Bemerkenswert waren laut Zeiser auch die Unterschiede hinsichtlich der Dauer des Ansprechens: Dieses betrug unter BAT im Median 5,7 Monate, während der Median unter Ruxolitinib noch nicht erreicht war (HR=0,379; p<0,0001).

Laut Zeiser war die Nebenwirkungsrate über 24 Wochen in beiden Armen vergleichbar. Nebenwirkungen ab Grad 3 zeigten 57,0% der Patienten im Ruxolitinib- gegenüber 57,6% der Patienten im BAT-Arm. Die häufigsten unerwünschte Effekte aller Grade (Ruxolitinib vs. BAT) waren Anämie (29,1% vs. 12,7%), Thrombozytopenie (21,2% vs. 14,6%), Hypertonie (15,8% vs. 12,7%), Pyrexie (15,8% vs. 9,5%) und ein ALT-Anstieg (15,2% vs. 4,4%). Infektionen wurden bei 63,6% der Patienten unter Ruxolitinib und bei 56,3% unter BAT beobachtet, schwere Infektionen ab Grad 3 bei 19% vs. 18%.

Die Autoren um Prof. Zeiser schließen aus diesen aktuellen Daten, dass Ruxolitinib eine effektive Behandlungsoption für Patienten mit moderater oder schwerer SR/D cGvHD darstellt – mit einem Sicherheitsprofil, das den Erwartungen für diese Substanz in der untersuchten Patientenpopulation entspricht. Zeiser: „Ruxolitinib ist die erste Substanz, die in einer Phase-III-Studie eine überlegene Wirksamkeit gegenüber BAT bei cGvHD mit inadäquatem Ansprechen auf Steroide zeigen konnte.“

Dr. rer. nat. Claudia Schöllmann

Quelle: 62nd Annual Meeting and Exposition der American Society of Hematology (ASH) vom 5.-8. Dezember 2020

Literatur:

(1) Zeiser R et al. Ruxolitinib (RUX) vs best available therapy (BAT) in patients with steroid-refractory/steroid-dependent chronic Graft-vs-host disease (cGvHD): primary findings from the phase 3, randomised REACH Study. ASH 2020, Abstract 77 und Oral Presentation.
(2) Onkopedia-Leitlinie „Graft-versus-Host-Erkrankung, chronisch“. Abrufbar unter: https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/graft-versus-host-erkrankung-chronisch/@@guideline/html/index.html (Letzter Zugriff: 5. Dezember 2020)
(3) Zeiser R et al. Ruxolitinib for Glucocorticoid-Refractory Acute Graft-versus-Host Disease. N Engl J Med 2020;382:1800-10.


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