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Medizin

23. September 2019 Bei Patienten unter modernen Tumortherapien invasive Mykosen im Blick behalten

Die vom 23. bis 27. September 2019 stattfindende Fungal Disease Awareness Week soll dazu beitragen, die Aufmerksamkeit für Pilzerkrankungen zu erhöhen. Obwohl Pilzinfektionen wesentlich zur Morbidität und Mortalität des Menschen beitragen, werden die Auswirkungen weithin unterschätzt (1). So sterben beispielsweise mehr Menschen an invasiven Mykosen als an Malaria (2) und in etwa so viele wie an Tuberkulose (3). „Think fungus“ – so der Aufruf des initiierenden CDC (Centers for Disease Control and Prevention, einer Organisation des US-amerikanischen Gesundheitsministeriums). Dieser Ansatz soll Verzögerungen bei Diagnose und Therapie unter anderem von invasiven Mykosen verhindern und die Überlebensaussichten der Patienten verbessern. Als Schlüsselindiz für eine invasive Pilzinfektion nennt die Initiative des CDC das Nichtansprechen auf Arzneimittel gegen bakterielle und andere Infekte (4). Zugelassen für die empirische Behandlung von invasiven Mykosen sind die Wirkstoffe Caspofungin, bei Verdacht auf Infektionen durch Pilze (wie Candida oder Aspergillus) bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit Fieber und Neutropenie (5), sowie liposomales Amphotericin B bei vermuteten Pilzinfektionen bei neutropenischen Patienten mit Fieber (6).
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Ein erhöhtes Risiko für eine invasive Mykose haben nicht nur onkologische Patienten unter einer klassischen Chemotherapie, auch unter modernen immunonkologischen Substanzen und zielgerichteten Small Molecules gegen hämatologische Neoplasien kann das Risiko erhöht sein (7). Die mit diesen Therapieoptionen behandelten Patienten sind oft schwer krank sowie mehrfach vorbehandelt und werden häufig gleichzeitig mit weiteren Antitumor-Medikamenten und/oder Kortikoiden behandelt. Diese Faktoren können das Risiko für eine Infektion mit Pilzerregern weiter erhöhen. Auch substanzspezifische Effekte sind relevant: So zeigt sich eine erhöhte Rate an invasiven Pilzinfektionen unter der Therapie mit Ibrutinib (7,8), Ruxolitinib (7,8). Dasatinib (8) und Tofacitinib (8). Beispielsweise werden unter Ibrutinib vermehrt opportunistische Mykosen berichtet – Infektionen mit Aspergillus, Fusarium und Mucorales: In einer französischen Kohorte traten unter Ibrutinib in 16 Zentren 27 Fälle invasiver Aspergillosen auf, in 40% der Fälle mit zerebraler Beteiligung (7) Umgekehrt kann aber auch die Gabe von Antimykotika Einfluss auf die Antitumortherapie haben: Relevant sind unter anderem Interaktionen mit CYP3A-Inducern oder -hemmern. So sollte bei gleichzeitiger Gabe von Posaconazol die Dosis des CYP3A-Substrates Venetoclax um mindestens 75% reduziert werden (7).

Rascher und exakter Erregernachweis oft schwierig

Invasive Mykosen zeigen eine unspezifische Symptomatik, der rasche und exakte Erregernachweis ist nach wie vor schwierig – bei neutropenischen Patienten kann Fieber das einzige Symptom der Infektion sein. Auch die Differenzierung zwischen den unter modernen Immunonkologika als unerwünschte Effekte auftretenden autoentzündlichen Reaktionen und Infektionen kann problematisch sein (7). Bei Diagnose einer invasiven Mykose müssen daher eine Reihe an Indizien – darunter klinische Zeichen, Bildgebung (Computer-Tomographie) sowie mykologische und molekularbiologische Untersuchungen (Histologie, Kultur, Antigennachweis durch Galactomannan-Test, PCR-Assays) – gemeinsam bewertet werden (9). Aufgrund der diagnostischen Herausforderungen empfehlen die Leitlinien von AGIHO (Arbeitsgemeinschaft Infektionen in der Hämatologie und Onkologie) und DGHO (Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie) bei Patienten, bei denen eine Neutropenie von mehr als sieben Tagen erwartet wird und die nicht auf eine First-Line-Therapie ansprechen, eine invasive Mykose in Betracht zu ziehen und dabei insbesondere Aspergillus-Spezies im Blick zu haben (9).

Rationale für die empirische Therapie

Die frühzeitige und effektive Therapie von invasiven Mykosen kann die Überlebensaussichten der Patienten verbessern (10). Zur First-Line-Therapie bei Aspergillosen empfiehlt die aktuelle Leitlinie der ECIL (European Conference on Infections in Leukemia) bei hämatoonkologischen Patienten Voriconazol oder Isavuconazol (11). Als Alternative beispielsweise bei Kontraindikationen oder Interaktionen ist liposomales Amphotericin B vorgesehen (11). Bei Mukormykose wird im Rahmen eines multimodalen Managements liposomales Amphotericin B empfohlen, das bei ZNS-Beteiligung und/oder Nierenversagen bevorzugt werden sollte (11). Beim Einsatz von Voriconazol wird wegen der erheblichen Wirkspiegelschwankungen die Möglichkeit eines therapeutischen Drug-Monitorings genannt. Dies gilt in geringerem Umfang wahrscheinlich auch für Isavuconazol, jedoch sind in diesem Fall weitere Daten nötig (12).

Sollte es neben persistierendem Antibiotika-refraktärem Fieber keine weiteren mikrobiologischen Hinweise auf vermutete Erreger geben, so ist der frühe Einsatz eines möglichst breit wirksamen Antimykotikums mit fungizidem Wirkmechanismus indiziert (9): Eine Level-A-Empfehlung sowie eine Zulassung für die empirische antimykotische Therapie bei neutropenischen Hochrisikoptatienten, die zuvor keine gegen Aspergillus aktive antimykotische Prophylaxe erhalten haben und deren Fieber seit mindestens 96 Stunden besteht, liegt derzeit nur für Caspofungin und liposomales Amphotericin B vor (9). In diesem empirischen Setting können die Patienten vom breiten Wirkspektrum von liposomalem Amphotericin B profitieren, das auch Mucor-Spezies (vormals Zygomyceten z.B. Mucor, Rhizopus und Absidia) (13), Kryptokokken (13, 14) sowie Azol-resistente Aspergillus- und Candida-Spezies (15) erfasst. Liposomales Amphotericin B zeichnet sich durch einen fungiziden Wirkmechanismus (5) sowie ein geringes Resistenzpotenzial aus.

Quelle: Gilead Sciences

Literatur:

(1) Brown et al.; Science Translational Medicine 2012; 4(165) doi:10.1126/scitranslmed.3004404
(2) WHO, 2019, Factsheet Malaria, Abrufbar unter: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/malaria
(abgerufen: September 2019)
(3) WHO, 2018, Factsheet Tuberculosis, Abrufbar unter: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/tuberculosis
(abgerufen: September 2019)
(4) CDC, 2019, Think Fungus: Fungal Disease Awareness Week, Abrufbar unter: https://www.cdc.gov/fungal/awarenessweek.
html (abgerufen: September 2019)
(5) Fachinformation Cancidas®, Stand Februar 2019
(6) Fachinformation Ambisome®, Stand Juli 2016
(7) Maschmeyer G et al., Leukemia 2019; 33: 844–862 doi.org/10.1038/s41375-019-0388-x
(8) Chamilos G et al., CID 2018; 66140–66148 doi: 10.1093/cid/cix687
(9) Heinz et al., Ann Hematol 2017; 96(11): 1775–1792 doi: 10.1007/s00277-017-3098-3
(10) Ruhnke et al., Ann Oncol 2012; 23(4): 823–833 doi: 10.1093/annonc/mdr407
(11) Tissot F et al., Haematologia 2017; 102: 433–444 doi:10.3324/haematol.2016.152900
(12) Wu X et al., Antimicrob Agents Chemother 2018; 62(12): e01643–18 doi:10.1128/AAC.01643-18
(13) Lass-Flörl C et al., Antimicrob Agents Chemother 2008; 52(19): 3637–3641 doi:10.1128/AAC.00662-08
(14) Ellis D, J Antimicrob Chemother 2002; 49 (Suppl. 1): 7–10
(15) Cuenca-Estrella M et al., Antimicrob Agents Chemother 2006; 50(3): 917–921 doi: 10.1128/AAC.50.3.917-921.2006


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