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Medizin
13. Dezember 2012

NSCLC: Nach Zulassung von Crizotinib nun konsequente molekularpathologische Testung wichtig

Der medizinische Bedarf an innovativen Therapien des Lungenkarzinoms ist sehr hoch. Eine Hoffnung auf Verbesserung der Therapiesituation für Patienten mit ALK-positivem nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC) bietet der ALK-Inhibitor Crizotinib (Xalkori®), der Ende Oktober für die EU eine bedingte Zulassung zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit vorbehandeltem ALK-positiven fortgeschrittenen NSCLC erhalten hat. Damit die Therapiechance aber auch bei den Patienten ankommt, muss die molekularpathologische Testung auf das EML-4-ALK-Fusionsgen bzw. das ALK-Protein durchgeführt werden.

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Erst im Jahr 2007 ist das EML-4-ALK-Fusionsgen als onkogene Treibermutation entdeckt worden, und bereits 5 Jahre später wurde mit Crizotinib ein Medikament für die Behandlung von ALK-positiven Lungenkrebspatienten eingeführt, berichtete Dr. Tobias Eichhorn, Leiter von Pfizer Oncology Deutschland. Die Treibermutation kommt durch Brüche auf Chromosom 2 im ALK-Gen zustande, wodurch das EML-4-ALK-Fusionsgen entsteht. Dies führt zu einer rezeptorunabhängigen intrazellulären Aktivierung der ALK-Tyrosinkinase und  infolgedessen zu einer verstärkten Tumorproliferation.

Hoch effektiv in der Zweitlinientherapie

Crizotinib ist ein oraler, selektiver Inhibitor der ALK-Tyrosinkinase, von dem Patienten mit ALK-positivem NSCLC einen sehr hohen Nutzen haben. Dies verdeutlichte Prof. Frank Griesinger, Oldenburg, anhand der Ergebnisse der PROFILE-Studien (PROFILE 1001 und PROFILE 1005), in die Patienten mit vorbehandeltem ALK-positiven NSCLC eingeschlossen waren und auf deren Interimsanalysen die Zulassung basiert. Mit einer Standardchemotherapie ist in der 2. Therapielinie mit einem progressionsfreien Überleben (PFS) von 3 Monaten und einem Gesamtüberleben von 8 Monaten zu rechnen, so Griesinger. Das PFS in PROFILE 1001, einer zweiteiligen Phase-I-Studie mit 125 Patienten, lag bei 9,2 Monaten. Die objektive Ansprechrate (ORR) betrug 60%, die Zeit bis zum Tumoransprechen 7,9 Wochen und die mediane Dauer des Ansprechens 48,1 Wochen. Eine Krankheitskontrolle (DCR) nach RECIST-Kriterien wurde nach 8 Wochen bei 84% der Patienten erreicht. Die Ergebnisse aus der Phase-II-Studie PROFILE 1005 waren vergleichbar mit einer ORR von 53%, einem PFS von 8,5 Monaten, einer medianen Ansprechdauer von 42,9 Wochen und einer DCR von 85% 6 Wochen nach Therapiebeginn.

Inzwischen ist auch die Phase-III-Studie PROFILE 1007 abgeschlossen, in die 347 Patienten mit vorbehandeltem ALK-positiven NSCLC Stadium IIIB oder IV in einen Crizotinib- oder einen Chemotherapie-Arm (Pemetrexed oder Docetaxel) randomisiert wurden. Patienten im Crizotinib-Arm erzielten ein medianes PFS von 7,7 Monaten im Vergleich zu 3,3 Monaten im Chemotherapie-Arm (HR=0,49; 95% CI 0,37-0,64; p<0,0001). Die Ansprechrate war unter Crizotinib signifikant höher als unter Chemotherapie (65,3 vs. 19,5%; p<0,0001). Die Gesamtüberlebenszeit war in beiden Studienarmen mit etwa 20 Monaten sehr hoch, was laut Griesinger auf die hohe Cross-over-Rate zurückzuführen ist: 111 Patienten wechselten vom Chemotherapie- in den Crizotinib-Arm.
 

Tumorlast unter Crizotinib
Abb. 1: Prozentuale Veränderung der individuellen Tumorlast unter Crizotinib in der Phase-II-Studie PROFILE 1005 (nach (1)).


Die meisten Nebenwirkungen unter Crizotinib waren leicht bis mäßig ausgeprägt. Auffallend waren lediglich erhöhte Transaminasewerte und gering ausgeprägte Sehstörungen.

Zur Zeit rekrutiert eine weitere Phase-III-Studie (PROFILE 1014) ALK-positive Patienten mit NSCLC, um Crizotinib mit Standardchemotherapie (Pemetrexed plus Cisplatin) in der ersten Therapielinie zu vergleichen (ClinicalTrials.gov Identifier NCT01154140).

Griesinger wies darauf hin, dass Patienten mit ALK-positivem NSCLC eine ähnlich hohe Chemosensitivität aufweisen wie ALK-negative Patienten. Offensichtlich profitieren aber ALK-positive Patienten nicht von einem EGFR-Tyrosinkinaseinhibitor.

Am Anfang steht der Mutationsnachweis

Für die Verschreibung von Crizotinib beim fortgeschrittenen, vorbehandelten NSCLC ist der Nachweis eines ALK-Genrearrangements im Tumor Voraussetzung. Die DGHO empfiehlt in ihrer aktualisierten NSCLC-Leitlinie, bei allen Patienten mit NSCLC unabhängig vom Raucherstatus vor Beginn der Erstlinientherapie parallel den EGFR-Mutationsstatus und den ALK-Translokationsstatus zu untersuchen. Die ESMO empfiehlt in ihrer aktuellen Leitlinie zum metastasierten NSCLC parallele Mutationsanalysen für ALK, EGFR und K-RAS.

Zwischen den Empfehlungen und der Realität klafft allerdings noch eine sehr große Lücke. In Deutschland wird derzeit bei weniger als 10% der Patienten mit NSCLC der ALK-Mutationsstatus vor Therapiebeginn getestet.

Wie der Pathologe Prof. Manfred Dietel, Berlin, berichtete, ist für den Nachweis des ALK-Genrearrangements der FISH-Test der Goldstandard. Für eine bessere Präzision empfahl er den gleichzeitigen immunhistochemischen Nachweis des ALK-Proteins. Es gibt Fälle, in denen der FISH-Test positiv ausfällt und die Immunhistochemie (IHC) negativ, und vice versa. Im Zweifelsfall sollte man sich auf die IHC verlassen, so Dietel, da die Therapie auf das veränderte Protein abzielt. Schlüssel zur molekularen Routinediagnostik ist die Qualitätssicherung, betonte Dietel. Der erste nationale Ringversuch für die Qualitätssicherung der ALK-Diagnostik bei NSCLC wurde inzwischen initiiert (QuiP Initiative FALKE*).

Griesinger wies noch einmal ausdrücklich darauf hin, dass es sich bei ALK-positiven Patienten mit NSCLC um keine kleine Gruppe handelt. Mit 1.000-1.300 Patienten pro Jahr in Deutschland ist diese Gruppe etwa so groß wie die der Kinder und Erwachsenen mit einer Akuten Lymphatischen Leukämie.

as


*QuiP = Qualität in der Pathologie – eine Initiative der Deutschen Gesellschaft für Pathologie und des Bundesverbandes Deutscher Pathologen. FALKE = Fusion of EML4-ALK epidemiology Evaluation. Eine Liste zertifizierter Zentren ist zu finden unter: http://www.dgp-berlin.de./index.php/menu-ringversuche/listen-der-quip-zertifizierten-institute/alk
 

Literaturhinweis:
(1) Kim D-W, et al. 2012, ASCO Abstract 7533

Quelle: Pressekonferenz zur EU-Zulassung von Crizotinib, 11.12.2012, Berlin; Veranstalter: Pfizer Oncology


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