IgA-Antikörper in der Tumortherapie einsetzen

Therapeutische Antikörper sind gentechnisch hergestellte Substanzen, die den natürlichen Abwehrstoffen des Immunsystems ähneln. Unser Immunsystem setzt unterschiedliche Klassen von Antikörpern – Isotypen – ein, die sich in ihrem Aufbau und ihrer Funktion unterscheiden. Alle bisher für die Tumortherapie zugelassenen Antiköper sind vom Isotyp IgG (Immunglobuline G). In der natürlichen Immunantwort besitzen aber auch IgA (Immunglobuline A) Antikörper eine wichtige Funktion. Ziel dieses von der Wilhelm Sander-Stiftung geförderten Projekts war es deshalb, IgA Antikörper für eine klinische Anwendung zu entwickeln.

Um ihre volle therapeutische Wirksamkeit zu entfalten, müssen Antikörper viele Abwehrzellen des Körpers zur Abtötung von Tumorzellen mobilisieren. Diese Abwehrzellen werden in zwei Gruppen unterteilt: in Zellen des lymphatischen Immunsystems (z.B. Lymphozyten) und in myeloische Abwehrzellen aus dem Knochenmark (z.B. Granulozyten, Monozyten und Makrophagen). Vorversuche aus dem Labor der Forschungsgruppe hatten gezeigt, dass IgA Antikörper vor allem myeloische Effektorzellen besonders gut aktivieren, während IgG Antikörper vor allem mit Lymphozyten effizient zusammenarbeiten. Diese Unterschiede zwischen IgG und IgA Antikörpern sind durch die An- oder Abwesenheit von spezifischen Andockstellen (Rezeptoren) auf den jeweiligen Effektorzellen gut erklärbar.
 

Gegenüberstelung von IgG und IgA Antiikörpern sowie der optimierten IgA2 Variante (u.a. reduzierte Anzahl an Zurckerstrukturen) © Professor Valerius

Effizienteres IgA Molekül entwickelt

Die Forscher um Prof. Thomas Valerius an der Christian Albrechts Universität konnten nun zeigen, dass insbesondere die unterschiedlichen Eiweiß- und Zuckerstrukturen zwischen IgG und IgA Antikörpern diese Interaktionen mit den Effektorzellen des Immunsystems beeinflussen. Auch der unterschiedlich schnelle Abbau im Organismus wird hierdurch bedingt. Gerade die kurze Halbwertszeit von IgA Antikörpern im Blut ist ein potentieller Nachteil für eine therapeutische Anwendung. Der Forschungsgruppe gelang es im Rahmen dieses Projekts, ein für die therapeutische Anwendung optimiertes IgA Molekül (IgA 2.0) zu entwickeln. Dieses ist biochemisch stabiler als sein Ausgangsmolekül und kann somit im Organismus länger – und dadurch effizienter – wirken. Als Zielmolekül auf den Tumorzellen fungierte hierbei der EGF-Rezeptor, gegen den heute drei IgG Antikörper für die Therapie zugelassen sind.

Grundlage für die klinische Anwendung gelegt

Für die Entwicklung von wirksamen Medikamenten in der Tumortherapie bilden diese Erkenntnisse zu IgA Antikörpern eine wichtige Grundlage. Medikamente können nur durch sorgfältige Untersuchung ihrer Strukturen und Wirkungen verbessert werden. Über das immuntherapeutische Potenzial von IgA Molekülen ist bisher wenig bekannt. In der Zukunft möchte die Forschungsgruppe aufbauend auf den Ergebnissen dieses erfolgreichen Projekts innovative IgA Moleküle im Hinblick auf eine klinische Anwendung weiterentwickeln.