Resistenzentwicklung: Immunreaktionen nicht bei allen Darmkrebs-Erkrankten
Die Art der Immunreaktion bestimmt sehr stark den Verlauf einer
Darmkrebserkrankung. Nicht bei allen Patient:innen geht jedoch eine prognostisch günstige Immunreaktion auch mit einem günstigen Verlauf der Erkrankung einher. Eine mögliche Erklärung hierfür könnte in einer geringeren Sensitivität der Tumorzellen gegen die Reaktion des Immunsystems liegen. Eine vertiefende Untersuchung zur Rolle der Resistenzentwicklung von Tumorzellen gegen Immunreaktionen hat jetzt eine Forschergruppe um PD Dr. Britzen-Laurent und Prof. Dr. Michael Stürzl aus der Molekularen und Experimentellen Chirurgie an der Chirurgischen Klinik im Rahmen einer internationalen, interdisziplinären Zusammenarbeit durchgeführt.
Tumorzellen können gegen IFN-g resistent werden
Die Untersuchungen gingen von Vorergebnissen der Gruppe aus, die zeigten, dass das Immunzytokin Interferon-g (IFN-g) eine prognostisch günstige Immunreaktion kennzeichnet und sowohl die Tumorzellen als auch die Blutgefäßversorgung bei Darmkrebs hemmen kann. In der jetzigen Arbeit fanden die Wissenschaftler:innen heraus, dass Tumorzellen gegen die hemmende Wirkung von IFN-g resistent werden können.
IFN-g-Rezeptor wird bei resistenten Zellen vorzeitig abgebaut
Zytokine entfalten ihre Wirkungen über die Bindung an Rezeptoren, die sich an der Oberfläche der Zielzellen befinden. Die Forschungsgruppe entdeckte, dass der Rezeptor für IFN-g bei resistenten Tumorzellen häufig an der Zelloberfläche nicht nachweisbar ist und dies mit einer schlechteren Prognose der Patient:innen einhergeht. Der Grund hierfür ist, dass der Rezeptor bei den resistenten Tumorzellen vorzeitig abgebaut wurde.
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Fehlendes Glykosylierungs-Enzym – Reifung der IFN-g-Rezeptoren gestört
Hierzu ist wissenswert, dass Rezeptoren in der Zelle auf ihrem Weg an die Zelloberfläche einen Reifungsprozess durchlaufen, in dem sie mit Zuckermolekülen versehen werden. Diesen Vorgang bezeichnet man auch als Glykosylierung. Er wirkt auf den reifen Rezeptor stabilisierend und reguliert die Signalfunktion. Vertiefende Analysen ergaben, dass das Enzym, das diese Glykosylierung durchführte, in resistenten Darmkrebszellen fehlte. Dadurch waren nachfolgende Reifungsprozesse zum funktionellen Rezeptor gestört, mit der Konsequenz einer Resistenzentwicklung gegen IFN-g. In therapieorientierten Analysen gelang es durch gentechnisches Einbringen des fehlenden Enzyms und durch pharmakologische Behandlung der Zellen diesen Fehler zu beheben. Dadurch wurde die Funktionalität des Rezeptors wiederhergestellt und ein verbessertes Ansprechen auf immuntherapeutische Ansätze in vorklinischen Modellen erreicht.
Ergebnisse eröffnen neue Perspektiven für Immuntherapien von Darmkrebspatient:innen
Die Leiter:innen der Studie sehen gegenwärtig den vorrangigen Nutzen der Ergebnisse für eine genauere Bestimmung der Patient:innenprognose und für eine verbesserte Stratifizierung von Patient:innen für die Immuntherapie. Langfristig eröffnen die Ergebnisse neue Perspektiven für neue Ansätze zur Sensibilisierung von Darmkrebspatient:innen mit fortgeschrittener Erkrankung für natürliche Immunreaktionen und im Rahmen von Immuntherapien.
(1) Krug J. et. al. N-glycosylation regulates intrinsic IFN-γ resistance in colorectal cancer: implications for immunotherapy; Gastroenterology (2022)
