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Medizin

21. September 2020 Neuer Anti-ILT4-Antikörper zeigt in Kombination mit Pembrolizumab erste vielversprechende Ergebnisse bei fortgeschrittenen Tumoren

Der Jahreskongress der ESMO bietet nicht nur Studienergebnisse, die unmittelbare Relevanz für die klinische Praxis haben, sondern ist auch eine Plattform für Daten aus der frühen klinischen Entwicklung. Ein Hoffnungsträger ist die Immunonkologie, wobei zunehmend neue Checkpoint-Inhibitoren jenseits der PD(L)1-Inhibition in den Fokus rücken. So wurden im Rahmen des virtuellen ESMO-Kongresses 2020 Daten einer Phase-I-Studie vorgestellt, die den ersten humanen Anti-ILT4-Antikörper MK-4830 als Monotherapie und in Kombination mit dem PD-1-Inhibitor Pembrolizumab (Keytruda®) bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren untersucht hat. Neben der guten Verträglichkeit von MK-4830 waren auch vorläufige Daten zur Wirksamkeit vielversprechend.
MK-4830 ist ein IgG4 monoklonaler Antikörper, der gegen den inhibitorischen Immuncheckpoint-Rezeptor ILT4 (immunoglobulin-like transcript 4) gerichtet ist. Der Immuncheckpoint ILT4, der vor allem auf myeloiden Zellen wie Makrophagen, Monozyten, dendritischen Zellen und Granulozyten sowie auf einigen Tumorzellen exprimiert wird, spielt eine zentrale Rolle bei Tumor-Escape-Mechanismen im Microenvironment (TME). Die Expression von ILT4 und seinem wichtigsten Liganden HLA-A ist bei vielen Tumoren mit einer schlechten Prognose assoziiert.
 
Von MK-4830 erhofft man sich eine immunmodulatorische sowie antitumorale Wirkung. Durch Bindung an ILT4 unterbindet der Antikörper die Interaktion von ILT4 mit seinen Liganden und damit die Signalübertragung. Damit wird die immunsuppressive Wirkung von ITL4 im Mikromilieu des Tumors unterbunden; außerdem wird die Expression pro-inflammatorischer Zytokine wie GM-CSF und TNFα gefördert und die T-Zell-vermittelte antitumorale Immunantwort verbessert. Durch Kombination von MK-4830 mit Pembrolizumab, so die Hoffnung, könnten aufgrund der nicht überlappenden Wirkmechanismen beider Antikörper möglicherweise bessere Therapieergebnisse erzielt werden.

Prof. Lillian Siu, Toronto, Kanada, stellte beim virtuellen ESMO-Kongress 2020 die erste beim Menschen durchgeführte Phase-I-Dosiseskalationsstudie mit dem neuen Antikörper vor, in der MK-4830 alleine und in Kombination mit Pembrolizumab auf Sicherheit und Verträglichkeit (primärer Endpunkt) sowie Pharmakokinetik getestet wurde. In exploratorischen Analysen wurden zudem die objektive Ansprechrate (ORR) gemäß RECIST v1.1 sowie die Rezeptorabdeckung ermittelt.

84 Patienten mit verschiedenen fortgeschrittenen soliden Tumoren erhielten MK-4830 alle 3 Wochen intravenös in eskalierenden Dosen (3 mg bis 1.600 mg), sowohl als Monotherapie (n=50) als auch in Kombination mit Pembrolizumab (n=34). Patienten aus der Monotherapiegruppe konnten nach Progress in den Kombinationsarm wechseln – ein Angebot, das 18 Patienten in Anspruch nahmen. Die Hälfte der im Median 63-jährigen Tumorpatienten war zuvor mit mind. 3 Therapielinien behandelt worden, nur 15% erhielten den neuen Antikörper als Erstlinientherapie.
 
Wie Siu berichtete, wurden in der Studie keine dosislimitierenden Toxizitäten beobachtet, die maximal tolerierte Dosis wurde nicht erreicht. Behandlungsassoziierte unerwünschte Ereignisse jeglichen Grades traten bei 48% im Monotherapiearm und bei 54% im Kombinationsarm auf, doch höhergradige Ereignisse von Grad 3 oder 4 waren mit 6% bzw. 8% selten. Nur jeweils ein Patient in jeder Gruppe brach die Behandlung wegen Nebenwirkungen ab. Die häufigste behandlungsassoziierte Nebenwirkung in beiden Armen war leichtgradige Fatigue in etwa 10% der Fälle.

Die Auswertung der pharmakokinetischen Parameter und die Bestimmung der Rezeptorabdeckung ergaben, dass eine Target-Sättigung bei MK-4830-Dosen jenseits von 300 mg erreicht wurde. Mit einer Dosis von 800 mg konnte eine Rezeptorsättigung von etwa 95% erreicht werden – diese Dosis wird in weiteren Studien als Standard verwendet.

Laut Siu zeigten vorläufigen Daten zur Wirksamkeit (Datenschnitt 1. Juli 2020) eine ORR von 2% (n=1) im Monotherapiearm und 24% (n=8) im Kombinationsarm (3% komplette und 21% partielle Remissionen; zusätzlich 26% Krankheitsstabilisierungen) sowie 6% in der „Switch“-Gruppe. Alle Remissionen wurden bei intensiv vorbehandelten Patienten beobachtet; 5 der Responder hatten vorab eine Anti-PD-1/PD-L1-Therapie erhalten und waren darunter progredient geworden. Die Remissionen waren langanhaltend; einige Patienten erhielten die Therapie bereits über ein Jahr.

Fazit

Als erster ILT4-Antikörper erwies sich MK-4830 in einer Phase-I-Studie als gut verträglich, sowohl als Monotherapie wie auch in Kombination mit Pembrolizumab. Es konnte eine dosisabhängige Besetzung der Zielstruktur nachgewiesen und mit 800 mg die optimale Dosis für weitere Studien ermittelt werden. MK-4830 führte alleine, insbesondere aber in Kombination mit Pembrolizumab bei intensiv vorbehandelten Patienten zu anhaltenden Remissionen, selbst nach Versagen einer vorherigen PD-1/PD-L1-Inhibitor-Therapie. Diese frühen Daten stützen die weitere Entwicklung von MK-4830 + Pembrolizumab bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren, erklärte Siu.

Dr. rer. nat. Claudia Schöllmann

Quelle: ESMO Virtual Congress 2020

Literatur:

(1) Siu LL et al. Initial results of a phase I study of MK-4830, a first-in-class anti–immunoglobulin-like transcript 4 (ILT4) myeloid-specific antibody in patients (pts) with advanced solid tumours. ESMO Virtual Congress 2020, Abstract 524O und Vortrag im Rahmen der Session “Proffered Paper- Developmental therapeutics”.


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