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07. Januar 2019

Melanom: Dabrafenib und Trametinib haben Zusatznutzen

Das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) hat untersucht, ob die Wirkstoffkombinationen Dabrafenib + Trametinib und Encorafenib + Binimetinib für Patienten mit Melanomen einen Zusatznutzen gegenüber den zweckmäßigen Vergleichstherapien haben.
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Dabrafenib + Trametinib sind für die adjuvante Behandlung Erwachsener mit Melanom im Stadium III mit BRAF-V600-Mutation nach vollständiger Resektion, also der operativen Entfernung des kranken Gewebes, zugelassen. Das Institut fand einen Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen.

Auch Encorafenib + Binimetinib werden bei Vorliegen einer BRAF-V600-Mutation eingesetzt, allerdings bei Betroffenen mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom. Für diese Patientengruppe, bei der die Erkrankung weiter fortgeschritten ist, ist ein Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht belegt.

Wirkstoffe sollen Tumorwachstum an 2 Gliedern der innerzellulären Signalketten bremsen

Melanome sind Tumoren, die von Melanozyten ausgehen und auch tiefere Gewebeschichten und weitere Organe erfassen können. Im fortgeschrittenen Stadium waren die Therapiemöglichkeiten bis vor wenigen Jahren sehr eingeschränkt. Mittlerweile sind mehrere Wirkstoffe auf dem Markt, die entweder die zytotoxischen T-Lymphozyten zur Vernichtung der Krebszellen anhalten oder aber die Krebszellen selbst an der Vermehrung hindern sollen.

Monoklonale Antikörper binden an Rezeptoren an den Außenseiten der Zellen. Dazu zählt etwa Nivolumab, zu dem das IQWiG Anfang Dezember eine frühe Nutzenbewertung abgeschlossen hat. Tyrosinkinase-Inhibitoren sollen verschiedene Glieder der Signalkette im Inneren der Tumorzellen hemmen, die im Zellkern mit einer veränderten Ablesung bestimmter Gene enden und so zur übermäßigen Vermehrung der Zellen führen. Oft wird ein Teil der Tumoren durch Mutationen resistent gegen einen Wirkstoff. Durch die Kombination zweier Wirkstoffe können 2 Kettenglieder gleichzeitig gehemmt und solche Resistenzen ausgehebelt werden.

Dabrafenib + Trametinib: Vorteile beim Gesamtüberleben und Rezidiven

Für die erste Wirkstoffkombination hat der Hersteller Daten aus 2 Datenschnitten der noch laufenden Studie COMBI-AD vorgelegt. Beim Endpunkt Gesamtüberleben zeigte sich ein deutlicher Vorteil der Wirkstoffkombination gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie: Beim ersten Datenschnitt, rund zweieinhalb Jahre nach Medikationsbeginn der letzten Studienteilnehmer, waren etwa 14% der Personen im Wirkstoffarm, aber bereits gut 21% der Personen im Vergleichsarm der Studie verstorben.

Das Auftreten von Rezidiven wurde nicht nur im ersten, sondern auch im zweiten Datenschnitt 10 Monate später ermittelt. Während im Wirkstoffarm zu diesem späteren Zeitpunkt etwa 40% der Patientinnen und Patienten Rezidive aufwiesen, waren es im Vergleichsarm etwa 59% der Teilnehmer.

Dem stehen Hinweise auf Nachteile der Wirkstoffkombination bei einigen Nebenwirkungen gegenüber, die zwar z.T. erheblich sind, aber die Vorteile nicht grundsätzlich infrage stellen. In der Gesamtschau ergab sich ein Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen von Dabrafenib + Trametinib.

Encorafenib + Binimetinib: Indirekter Vergleich zeigt keine Vorteile

Die zweite Wirkstoffkombination setzt an denselben Signalkettengliedern in den Tumorzellen an wie die erste, nämlich an 2 hintereinander geschalteten Tyrosinkinasen namens B-Raf und MEK. Die Kombination Encorafenib und Binimetinib wird allerdings bei Patientinnen und Patienten eingesetzt, deren Melanome nicht mehr reseziert werden können oder bereits Metastasen gebildet haben.

Für nicht vorbehandelte Betroffene ist die zweckmäßige Vergleichstherapie eine andere Wirkstoffkombination, etwa Vemurafenib + Cobimetinib. Der Hersteller legte Daten aus einem indirekten Vergleich vor. Dabei zeigte sich kein Vorteil der neuen Wirkstoffkombination beim Gesamtüberleben, und für andere Endpunkte lagen keine verwertbaren oder vergleichbaren Daten vor.

Für vorbehandelte Betroffene hatte der G-BA als zweckmäßige Vergleichstherapie eine patientenindividuelle Therapie nach Maßgabe des Arztes festgelegt, in der die Vorbehandlung und der Zulassungsstatus der Wirkstoffe berücksichtigt werden sollten. Zu dieser Fragestellung gibt es keine direkt vergleichende Studie, und die vom Hersteller für einen indirekten Vergleich herangezogenen Studien eignen sich nicht für die Ableitung eines Zusatznutzens.

In der Gesamtschau ist damit ein Zusatznutzen von Encorafenib + Binimetinib für keine der beiden Fragestellungen belegt.

G-BA beschließt über Ausmaß des Zusatznutzens

Die Dossierbewertungen sind Teil der frühen Nutzenbewertung gemäß Arzneimittelmarktneuordnungsgesetz (AMNOG), die der G-BA verantwortet. Nach Publikation der Dossierbewertungen führt der G-BA Stellungnahmeverfahren durch und fasst abschließende Beschlüsse über das Ausmaß des Zusatznutzens.
Quelle: Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)
 
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