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Medizin

13. Dezember 2019 ER+ Brustkrebs: Resistenz gegenüber CDK4/6-Inhibitoren korreliert in Zelllinien mit Aktivierung des EGFR/RAS/MAPK-Signalwegs

Obwohl die Kombination von CDK4/6-Inhibitoren und endokriner Therapie das klinische Outcome bei den meisten Patientinnen mit Östrogenrezeptor-positivem (ER+)/HER2-negativem metastasierten Brustkrebs (BC) signifikant verbessert, kommt es irgendwann zum Progress. Um diesen Resistenzmechanismus aufzuklären, wurden Untersuchungen an verschiedenen Zelllinien durchgeführt. Es zeigte sich, dass eine Resistenz gegenüber Fulvestrant + Palbociclib mit einer Hyperaktivierung des EGFR/RAS/MEK-Signalwegs assoziiert ist, welcher die Zellproliferation aufrechterhält und einen aggressiven Phänotyp fördert. Dieser Signalweg könnte somit als prädiktiver Biomarker für eine Fulvestrant/Palbociclib-Resistenz herangezogen werden und darüber hinaus therapeutische Angriffspunkte zur Überwindung einer solchen Resistenz bieten.
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Die ER+ MCF7-BC-Zelllinie, die gegenüber einer Langzeit-Östrogendeprivation (EDR) oder Tamoxifen (TamR) resistent wurde sowie 600MPE de novo TamR-Zellen wurden jeweils auf ihre Sensitivität gegenüber Fulvestrant, Palbociclib und Fulvestrant + Palbociclib getestet. Die MCF7 EDR und MCF7 TamR-Zellen wurden ansteigenden Konzentrationen von Fulvestrant + Palbociclib ausgesetzt, um resistente Derivate zu generieren (FPR). Die Behandlung von MCF7 EDR und TamR-Zellen mit Palbociclib führte zu einer Dosis-abhängigen Blockade des Zellwachstums (IC50 = 149 nM bzw. 89 nM) und Koloniebildung (klonogene Blockade bei 100 nM > 85% bzw. > 95%).

In beiden MCF7 endokrin-resistenten Modellen inhibierte eine Monotherapie mit Palbociclib oder Fulvestrant signifikant das Zellwachstum und reduzierte das phosphorylierte (p)-Rb und die E2F Ziel CDK2 Protein-Level im Vergleich zur Kontrolle. Die Kombination aus Fulvestrant und Palbociclib resultierte jedoch in einer verstärkten Zellwachstumsblockade (> 90%) sowie in einer stärker ausgeprägten Reduktion von p-Rb und der CDK2-Expression im Vergleich zu jedem Agens allein. In den FPR-Linien waren onkogene Signaturen hoch angereichert, die für einen veränderten KRAS- und MEK-Signalweg repräsentativ sind, im Vergleich zu ihren sensitiven Gegenstücken, wie mittels Transkriptionsprofilanalyse gezeigt wurde.

Eine Analyse des Proteomprofils bestätigte die Aktivierung des MAPK-Signalwegs in FPR-Zellen und identifizierte EGFR als einen der vorrangigen Upstream-Regulatoren. Angestiegene EGFR-mRNA- und -Protein-Level in FPR-Modellen konnten ebenfalls nachgewiesen werden. Darüber hinaus waren die Gensignaturen für eine Cyclin D1-Hyperaktivierung sowie angestiegene Cyclin D1-Proteinlevel in FPR-Zelllinien angereichert. Eine wichtige Beobachtung war, dass der EGFR-Inhibitor Gefitinib (1 µM), der pan-HER-Inhibitor Neratinib (250 nM) und der MEK1-Inhibitor Selumetinib (S) (1 µM) das Zellwachstum selektiv oder stärker inhibierten und die Cyclin D1-Proteinlevel in FPR-Zellen reduzierten als ihre sensitiven Gegenstücke.

Darüber hinaus wurde eine signifikante Anreicherung der „hallmark” epithelial-mesenchymalen Transitions-Gensignatur in FPR-Modellen nachgewiesen, die mit der erhöhten Fähigkeit zur Migration und Invasion einhergingen. Die Behandlung mit Selumetinib reduzierte die Migration und Invasion von FPR-Zellen. Die aggressiven 600MPE de novo TamR-Zellen, die – bedingt durch KRAS- und MAP2K4-aktivierende Mutationen – einen hyperaktiven MEK/MAPK-Signalweg aufweisen, waren weniger sensitiv gegenüber Fulvestrant, Palbociclib sowie die Kombination aus beiden. Die Hinzugabe von Selumetinib zu Fulvestrant + Palbociclib erhöhte jedoch signifikant die Blockade des Zellwachstums in diesem Modell.

(übers. v. sk)




 

Quelle: SABCS 2019

Literatur:

De Angelis Carmine et al. SABCS 2019, #PD2-02
 


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