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Medizin

25. Oktober 2018 Caplacizumab: Erste spezifische Therapie gegen aTTP

Mit Caplacizumab (Cablivi®) steht seit dem 1. Oktober 2018 das erste spezifische Arzneimittel zur Behandlung einer erworbenen thrombotisch-thrombozytopenischen Purpura (acquired thrombotic thrombocytopenic purpura, aTTP) zur Verfügung (1). Die seltene immunvermittelte Blutgerinnungsstörung tritt akut auf und äußert sich in lebensbedrohlichen Episoden, an denen bis zu 20% der Patienten sterben – trotz Standardtherapie, einer Kombination aus Plasmapherese (PEX) und Immunsuppression (2,3). Caplacizumab wurde von der EU als Ergänzung zur Standardtherapie bei Erwachsenen mit einer aTTP-Episode zugelassen (1).
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Fachinformation
Der humanisierte Nanobody blockiert die Interaktion zwischen Thrombozyten und von-Willebrand-Faktor (vWF) und wirkt so einer pathologischen Mikrothrombenbildung entgegen (1). In der klinischen Phase-III-Studie (HERCULES) mit 145 aTTP-Patienten reduzierte Caplacizumab u.a. die Zeit bis zur Normalisierung der Thrombozytenzahl sowie die Zahl der Patienten mit aTTP-bedingtem Tod, aTTP-Exazerbation oder einem schweren thromboembolischen Ereignis (1). Darüber hinaus konnte die Rezidivrate verringert, Dauer und Umfang der PEX sowie der stationäre Aufenthalt verkürzt werden (1). Caplacizumab ist das erste Nanobody-basierte Arzneimittel und somit First-in-Class. Tenor der Experten auf dem Jahreskongress der DGfN: „Caplacizumab hat das Potenzial, die Therapie der aTTP nachhaltig zu verbessern“ (4).

Hohe Mortalität trotz bisheriger Standardtherapie

„Unter den thrombotischen Mikroangiopathien (TMAs) ist die aTTP am gefährlichsten“, sagte Prof. Dr. Jan Menne, Oberarzt in der Klinik für Nieren- und Hochdruckerkrankungen der Medizinischen Hochschule Hannover. Wie bei allen thrombotischen Mikroangiopathien komme es neben einer Thrombozytopenie und hämolytischen Anämie auch zu akuten thrombotischen Komplikationen wie Schlaganfall, Myokardinfarkt und Niereninsuffizienz. Unbehandelt verlaufen 90% der aTTP-Episoden tödlich (3). „Eine aTTP-Episode ist ein medizinischer Notfall und muss so schnell wie möglich diagnostiziert und behandelt werden“, so Prof. Menne. Durch tägliche PEX + Immunsuppression lässt sich die Mortalitätsrate deutlich reduzieren (3). „Die Sterblichkeit ist aber nach wie vor hoch. 10 bis 20% der Patienten können wir trotz Standardtherapie noch immer nicht retten.“

Autoimmunreaktion gegen ADAMTS13 führt zu fatalen Mikrothromben

Ursache für die vermehrte Mikrothrombenbildung ist eine unkontrollierte Bindung von Thrombozyten an die ultralangen vWF-Multimere (ULvWF) – die aufgrund einer Autoimmunreaktion gegen das Enzym ADAMTS13 nicht mehr gespalten werden (2,3). Durch die Bestimmung der ADAMTS13-Aktivität lässt sich die aTTP von anderen TMAs abgrenzen: Bei einer ADAMTS13-Restaktivität von < 10% und einem Nachweis von Autoantikörpern gegen ADAMTS13 ist der Verdacht auf aTTP bestätigt (2). Die tägliche PEX dient dazu, die Mikrothromben aus dem Blut zu entfernen und das Blut mit aktivem ADAMTS13 aufzufrischen. Die Behandlung mit Immunsuppressiva soll die Bildung neuer Autoantikörper gegen ADAMTS13 unterdrücken (3). Da die ADAMTS13-Aktivität oft nicht schnell genug ermittelt werden kann, sollte eine PEX-Behandlung bereits bei Vorliegen einer Thrombozytopenie und hämolytischen Anämie begonnen werden (3).

Caplacizumab schützt vor Mikrothromben

Caplacizumab ist ein humanisierter, bivalenter Nanobody, der an die A1‑Domäne des vWF bindet und so die Interaktion zwischen ULvWF und Thrombozyten blockiert (1). Auf diese Weise wirkt Caplacizumab einer Bildung von Mikrothromben entgegen. „Die Studienergebnisse sprechen für die Wirksamkeit und Sicherheit von Caplacizumab“, so Prof. Dr. Michael Fischereder, Leiter der Nephrologischen Abteilung am Klinikum der LMU München. „Allen voran die Tatsache, dass es in den Phase-II- und -III-Studien unter Verum nicht einen aTTP-bedingten Todesfall gegeben hat. Unter Placebo waren es 5.“

Caplacizumab: Zulassung und Sicherheit

Caplacizumab ist seit dem 31. August 2018 in Europa zugelassen und wird zur Behandlung von Erwachsenen angewendet, die an einer Episode von aTTP leiden, in Verbindung mit PEX und Immunsuppression.

In der randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten, multinationalen Phase-III-Studie (HERCULES) wurden 145 erwachsene Patienten mit einer aTTP-Episode 1:1, die bereits eine PEX erhalten hatten, auf den Behandlungs- und Placebo-Arm randomisiert (72 Caplacizumab, 73 Placebo) (1). Im Behandlungsarm wurde ein i.v. Bolus mit 10 mg Caplacizumab vor der nächsten PEX verabreicht und eine subkutane Dosis Caplacizumab (10 mg) nach Ende der PEX. Für die weitere Behandlung wurde Caplacizumab (10 mg) über einen Zeitraum von 30 Tagen nach Beendigung der PEX täglich subkutan injiziert (1).

Primärer Endpunkt der Phase-III-Studie war die Dauer bis zur Normalisierung der Thrombozytenzahl (≥ 150.000/mm3) mit anschließendem Stopp der täglichen PEX innerhalb von 5 Tagen. Erster sekundärer Endpunkt war ein zusammengesetzter Endpunkt aus der Zahl der aTTP-Rezidive (Exazerbationen), schwerwiegender thromboembolischer Ereignisse und aTTP-bedingter Todesfälle während der Behandlungsdauer (1). Eine Behandlung mit Caplacizumab zusätzlich zur Standardtherapie führte gegenüber der Placebogruppe zu folgenden Ergebnissen:
 
  • 55% höhere Wahrscheinlichkeit für ein Ansprechen der Thrombozytenzahl (Primärer Endpunkt; Thrombozyten-Normalisierungsrate: 1,55; 95%-KI: 1,10-2,20; p<0,01) (1).
  • 74% weniger Patienten mit aTTP-bedingten Todesfall, aTTP-Exazerbationen, oder einem schwerwiegenden thromboembolischen Ereignis während des Behandlungszeitraums (Erster sekundärer Endpunkt; p< 0,0001) (1).
  • 67% weniger Rezidive während des gesamten Studienzeitraums (Zweiter sekundärer Endpunkt; p<0,001) (1).

Mukokutane Blutungen, wie Nasen- und Zahnfleischbluten, sowie Kopfschmerzen waren die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen (1).

Quelle: Sanofi Genzyme

Literatur:

(1) Fachinformation Cablivi®, Stand: September 2018.
(2) Kremer Hovinga JA et al. Nature Reviews Disease Primers 2017;3:17020.
(3) Scully M et al. Br J Haematol 2012;158:323–35.
(4) Frühstücks-Pressegespräch von Sanofi Genzyme „Caplacizumab: Eine neue Therapieoption für die erworbene thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (aTTP), 28.09.2018, Berlin.


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