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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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24. März 2016

ZNS-Lymphome: Temsirolimus mono führt schnell zur Resistenz – Kombinationen evaluieren

Die Therapie des primären ZNS-Lymphoms ist ausgesprochen schwierig. Vor allem Patienten, die nicht auf die Ersttherapie ansprechen oder einen Rückfall erleiden, haben eine schlechte Prognose. Wissenschaftler der Deutschen Studiengruppe für Primäre ZNS-Lymphome (G-PCNSL-SG) haben nun die Ergebnisse einer Phase-II-Studie mit Temsirolimus als Monotherapie publiziert; zwar stellen die Ergebnisse wegen schneller Resistenzentwicklung keinen Therapiedurchbruch dar, eröffnen aber neue Perspektiven für Temsirolimus als Kombinationspartner und dokumentieren den Erfolg deutscher Wissenschaftler in der Hirntumorforschung.

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Primäre ZNS-Lymphome sind  lymphatische Neoplasien, die zum Zeitpunkt der Erstdiagnose auf das zentrale Nervensystem (ZNS), insbesondere das Gehirn und das Nervenwasser, begrenzt sind. Die meist sehr aggressiven Lymphome können durch Therapien mit Zytostatika, die die Blut-Hirn-Schranke passieren, oder durch Ganzhirnbestrahlung manchmal über mehrere Jahre zurückgedrängt werden. In einigen Fällen gelingt sogar eine Heilung. Allerdings spricht etwa ein Viertel der Patienten auf die primäre Therapie nicht an und mehr als die Hälfte erleidet ein Rezidiv. Für diese erfolglos vorbehandelten Patienten haben Ärzte und Wissenschaftler der Deutschen Studiengruppe für Primäre ZNS-Lymphome (G-PCNSL-SG) mit Sitz an der Charité Berlin eine Phase-II-Studie mit dem Wirkstoff Temsirolimus als Monotherapie durchgeführt. Das zielgerichtete Medikament, das bereits bei anderen rezidivierten Lymphomen eine Wirksamkeit bei tolerablen Nebenwirkungen zeigte, hemmt den mTOR-Signalweg und blockiert damit einen Mechanismus, der für das Überleben der Tumorzellen wichtig ist.

„Aufgrund seines Wirkprofils und der Hinweise darauf, dass Temsirolimus in der Lage ist, die Blut-Hirn-Schranke zu passieren, wollten wir die Wirksamkeit dieses Medikaments auch bei Patienten mit primären ZNS-Lymphomen (PZNSL) untersuchen“, erläutert Dr. Agnieszka Korfel, Oberärztin der Klinik für Hämatologie, Onkologie und Tumorimmunologie der Charité und Leiterin dieser klinischen Prüfung, die Studienergebnisse. „Bei dieser ersten abgeschlossenen prospektiven Studie mit einem zielgerichteten Medikament beim PZNSL zeigte sich, dass die Substanz beim rezidivierten ZNS-Lymphom erstaunlich aktiv ist, bei unserem Patientenkollektiv allerdings mit einer nicht unerheblichen Toxizität einherging“, erläutert die Ärztin und Wissenschaftlerin die Ergebnisse.

In die Studie waren nur Patienten eingeschlossen worden, bei denen die Krankheit nach teilweise mehreren Vortherapien weiter fortgeschritten bzw. zurückgekehrt war, darunter auch sieben Patienten, die eine Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation erhalten hatten. Im Rahmen der Studie bekamen die Patienten einmal pro Woche intravenös entweder 25 mg (die ersten sechs Patienten) oder 75 mg (alle weiteren Patienten) Temsirolimus über einen Zeitraum von maximal 12 Monaten.

Von den insgesamt 37 Patienten sprachen 20 Patienten auf die Therapie an (ORR = 54% [95% CI 37%-71%]), bei einigen Patienten (n=6, 16%) hielt die Remission über einen Zeitraum von mehr als fünf Monaten an. Allerdings ließ sich das Ansprechen nicht für alle Patienten in ein vergleichsweise längeres progressionsfreies Überleben (PFS) übertragen: Das mediane PFS betrug insgesamt 2,1 Monate (95% CI 1,1-3,0) bei einem 1-Jahres PFS von 5,4% (95% CI >0-11,2). Das mediane Gesamtüberleben (OS) lag bei 3,7 Monaten (95% CI 1,5-5,8) mit einem 1-Jahres OS von 19% (95 CI 6,1-37,7) sowie einem 2-Jahres OS von 16,2 % [95% CI 4,1-28,4]. Nicht zu vernachlässigen war das Nebenwirkungsspektrum von Temsirolimus: Die häufigsten höhergradigen Toxizitäten waren die Erhöhung des Blutzuckers (29,7 %), Thrombozytopenien (21,6%), Infektionen (19%), Anämien (10,8 %) und Hautausschlag (8,1%).

„Wir gehen davon aus, dass die Tumorzellen rasche Resistenzen gegen den Wirkstoff entwickelt haben, so dass die feststellbare Aktivität nicht von langer Dauer war“, interpretiert Korfel die Ergebnisse. „Zukünftig erscheint es uns deshalb sinnvoll, Temsirolimus in Kombination mit Zytostatika oder mit Rituximab und bereits in früheren Therapielinien einzusetzen“, umreißt die Ärztin Perspektiven für künftige Therapiestudien. „Vor dem Hintergrund der Toxizität des Wirkstoffs sollte dies vor allem jüngeren und fitten Patienten angeboten werden und mit einer prophylaktischen Antibiose einhergehen“, fügt sie hinzu.

Kompetenznetz Maligne Lymphome e.V.
Literatur:

Agnieszka Korfel, Uwe Schlegel, Ulrich Herrlinger et al. Phase II trial of temsirolimus for relapsed/refractory primary central nervous system lymphome (PCNSL).
Journal of Clinical Oncology March 14, 2016 JCO649897, http://jco.ascopubs.org/cgi/doi/10.1200/JCO.2015.64.9897

 
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