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06. Mai 2016

TOURMALINE-MM1: Phase-3-Studiendaten zum oralen Proteasom-Inhibitor Ixazomib

Die internationale, randomisierte, doppelblinde Phase-3-Studie TOURMALINE-MM1 verglich einmal wöchentliches orales Ixazomib in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason (LenDex) versus Placebo in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason bei Erwachsenen mit rezidiviertem und/oder refraktärem Multiplem Myelom. Die Studienautoren stellten zusammenfassend fest, dass die additive Gabe von Ixazomib zu einem LenDex-Regime bei Patienten mit rezidiviertem und/oder refraktärem Multiplem Myelom zu einer signifikanten Verlängerung des progressionsfreien Überlebens führte, mit wenigen zusätzlichen Nebenwirkungen. Die Ergebnisse sind in NEJM veröffentlicht worden (1).
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Im Hinblick auf das Nebenwirkungsprofil und die Wirksamkeit von Ixazomib stelle diese vollständig orale Dreifachkombination eine zusätzliche therapeutische Option für Patienten mit rezidiviertem und/oder refraktärem Multiplem Myelom dar. In die TOURMALINE-MM1-Studie waren sowohl ältere Patienten als auch Patienten mit moderater Nierenfunktionsstörung, Leichtketten-Erkrankung und zytogenetischen Hochrisiko-Konstellationen eingeschlossen. Basierend auf den TOURMALINE-MM1-Daten wurde Ixazomib vor kurzem von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason zur Behandlung von Patienten mit Multiplem Myelom, die zumindest eine Vortherapie erhalten hatten, zugelassen.
 
„Das New England Journal of Medicine hat Daten der ersten Phase-3-Studie veröffentlicht, die eine vollständig orale Dreifachkombination mit einem Proteasom-Inhibitor bei rezidiviertem und/oder refraktärem Multiplen Myelom stützen. Mit Blick auf die Langzeitbehandlung als bevorzugten Ansatz in der Behandlung des Multiplen Myeloms ist es essentiell, dass wir weitere Optionen erforschen, um die Nachhaltigkeit von Therapien für Patienten zu verbessern“, erklärt Co-Autor und Studienleiter Prof. Philippe Moreau, Universität Nantes, Frankreich. „Die TOURMALINE-MM1-Ergebnisse zeigen, dass Ixazomib in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason eine wirksame und verträgliche orale Therapie mit einem kontrollierbaren Sicherheitsprofil für Patienten mit rezidiviertem und/oder refraktärem Multiplen Myelom war.“
 
„Die Veröffentlichung der TOURMALINE-MM1-Ergebnisse ist ein wichtiger Schritt für Patienten und Ärzte. Sie unterstreicht auch den unermüdlichen Einsatz, den unsere Forscher und Studienleiter gezeigt haben, sowie unser Streben, aus dieser schweren eine langfristig besser behandelbare Erkrankung werden zu lassen“, erklärt Dr. Daniela van Eickels, Head of Medical Affairs Oncology bei Takeda Oncology, Berlin.
 
Ergebnisse der TOURMALINE-MM1-Studie

TOURMALINE-MM1 (n=722) ist die erste doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit einem Proteasom-Inhibitor. Wie im New England Journal of Medicine zu lesen, zeigten die Studienergebnisse eine statistisch signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (Progression Free Survival, PFS) von 35%: Patienten im Verum-Arm lebten eine signifikant längere Zeit ohne Verschlechterung ihrer Erkrankung im Vergleich zu Patienten im Kontrollarm (20,6 Monate vs. 14,7 Monate; Hazard Ratio [HR] 0,74; p = 0,01). In Bezug auf das PFS wurde ein Vorteil des Ixazomib-Regimes im Vergleich zum Kontrollarm in allen präspezifizierten Patienten-Subgruppen beobachtet, darunter Patienten mit zytogenetischen Hochrisiko-Konstellationen. Die Gesamt-Ansprechrate (Overall Response Rate, ORR) lag im Ixazomib-Arm bei 78% und die mediane Dauer des Ansprechens betrug 20,5 Monate vs. 72% und 15 Monate in der Kontrollgruppe. In der gesamten Hochrisiko-Population war das mediane PFS unter Testsubstanz gleich dem der Gesamt- und der Standardrisiko-Patientenpopulation, während es in der Vergleichsgruppe deutlich absank (21,4 Monate vs. 9,7 Monate; HR 0,54). Ein sehr gutes Teilansprechen zeigten 48% vs. 39% der Patienten. Die mediane Zeit bis zum Ansprechen lag bei 1,1 Monaten in der Ixazomib-Gruppe und bei 1,9 Monaten im Placebo-Arm.
 
Die in der TOURMALINE-MM1-Studie aufgetretenen Nebenwirkungen unterschieden sich nicht von denen der laut Sicherheitsprofilen der Einzelsubstanzen bekannten (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 47% vs. 49%; CTCAE ≥ Grad 3 74% vs. 69%; Todesfälle innerhalb 30 Tage nach Erhalt der letzten Dosierung der Studienmedikation 4% vs. 6%). Die Anzahl der Patienten mit Thrombozytopenien vom CTCAE Grad 3 und 4 war in der Gruppe mit der Dreifachkombination Ixazomib + LenDex (12% / 7%) höher als in der Gruppe mit der Zweifachkombination Placebo + LenDex (5% / 4%). Rash (CTCAE Grad max. 3) trat häufiger in der Ixazomib- (36%) als in der Placebo-Gruppe (23%) auf, ebenso wie auch gastrointestinale unerwünschte Ereignisse (CTCAE Grad max. 3). Periphere Neuropathien wurden bei 27% der Patienten mit der Dreifach-kombination und bei 22% der Patienten mit der Zweifachkombination beobachtet (Grad-3-Ereignisse traten bei 2% der Patienten beider Studiengruppen auf). Es wurden keine peripheren Neuropathien vom Grad 4 berichtet. Die TOURMALINE-MM1-Studie wird derzeit fortgeführt. Patienten werden bis zum Progress weiterbehandelt und mit Blick auf Langzeitergebnisse evaluiert.
 
Daten der TOURMALINE-MM1-Studie wurden im November letzten Jahres beim 57th Annual Meeting der American Society of Hematology (ASH) in Orlando, Florida, zum ersten Mal vorgestellt.
Im November 2015 hat Ixazomib die Zulassung durch die Food and Drug Administration (FDA) in den USA erhalten. Der Wirkstoff wird derzeit von der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) geprüft.
Takeda
Literatur:
(1) Moreau P et al., Oral Ixazomib, Lenalidomide, and Dexamethasone for Multiple Myeloma, N Engl J Med 2016;374:1621-34.DOI: 10.1056/NEJMoa1516282.
 
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