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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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03. September 2015

Senologiekongress 2015: Neue Therapiestrategien eröffnen Chance auf bessere Antiemese in der verzögerten Phase unter moderat und hoch emetogener Chemotherapie

Chemotherapie-induzierte Übelkeit und Erbrechen (CINV) sind häufige Nebenwirkungen einer Chemotherapie bei Patientinnen mit Mammakarzinom. Eine adäquate antiemetische Therapie, die internationalen Leitlinien folgt, wirkt diesen für die Patientinnen besonders belastenden Nebenwirkungen bestmöglich entgegen, hieß es bei einem Satellitensymposium der Firma RIEMSER im Rahmen der 35. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Senologie Ende Juni 2015 in Leipzig. Bei hoch emetogener Chemotherapie wird in der akuten Phase eine Triple-Antiemese aus einem 5-HT3-RA, einem NK1-Rezeptorantagonisten (NK1-RA, derzeit Aprepitant) und Dexamethason empfohlen, gefolgt von einer Zweierkombination Aprepitant/Dexamethason, erklärte Dr. Friedrich Overkamp, Recklinghausen. Bei moderat emetogener Chemotherapie empfehlen die Leitlinien in der akuten Phase eine Zweierkombination (Palonosetron/Dexamethason), gefolgt von einer Monotherapie (Dexamethason oder 5-HT3-RA) in der verzögerten Phase. Trotz leitliniengerechter Behandlung auf Basis des derzeit effektivsten 5-HT3-Rezeptorantagonisten (5-HT3-RA) Palonosetron (Aloxi®) gebe es jedoch noch Defizite in der Bekämpfung von Emesis und vor allem Nausea in den Tagen nach der Chemotherapie, betonte PD. Dr. Sylvie Lorenzen, München. Seit kurzem sei in der EU eine Zweierkombination zur Prävention der CINV bei moderat emetogener und hoch emetogener Cisplatin-basierter Chemotherapie zugelassen, bei der 2 hochwirksame Einzelkomponenten für eine noch bessere antiemetische Wirksamkeit gemeinsam eingesetzt werden. Mit der oralen Fixkombination aus dem neuen NK1-Rezeptorantagonisten (NK1-RA) Netupitant und Palonosetron – NEPA – sei aktuellen Studiendaten zufolge mit einer einzigen oralen Gabe zu Beginn des Chemotherapiezyklus eine hoch effektive CINV-Prävention über den gesamten Zyklus möglich, auch bei multiplen Chemotherapiezyklen.

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Supportivtherapie in der Senologie – eine Notwendigkeit

Supportive Maßnahmen begleiten Brustkrebspatienten und ihre Angehörigen über den gesamten Verlauf einer Krebstherapie ab Diagnosestellung – sowohl bei Therapien mit kurativer Intention als auch im palliativen Setting, um die Lebensqualität unter einer möglicherweise lebensverlängernden Therapie zu erhalten und deren Nebenwirkungen zu verhindern oder zu lindern. Während die Nebenwirkungen einer klassischen Chemotherapie heute weitgehend bekannt sind, brachte die Einführung moderner zielgerichteter und immunonkologischer Therapien neben deutlichen Behandlungsfortschritten für die Patienten auch ein neues Spektrum an Nebenwirkungen mit sich.
 
Wie Dr. Friedrich Overkamp, Recklinghausen, in Leipzig berichtete, kommt es etwa unter einer Therapie mit mTOR-Inhibitoren häufig zu Stomatitiden, die für die Patienten sehr belastend sein können (1,2,3). Hier gilt es, die Patienten zu einer gründlichen, aber schonenden Mundpflege (weiche Zahnbürste) und zum Feuchthalten der Mundschleimhaut zu motivieren, etwa durch regelmäßige Spülungen mit Salbeitee oder isotonischer Kochsalzlösung. Auch das Kühlen mit Eiswürfeln und gefrorenen Ananasstückchen hat sich bewährt. Hilfreich sind ebenso Mundspüllösungen und Lutschtabletten mit Lokalanästhetika. Spätestens, wenn Grad 3-Stomatitiden erreicht sind, sollte die Dosis des mTOR-Inhibitors reduziert werden, bei höhergradigen Nebenwirkungen ist ein Absetzen der Therapie notwendig.
 
Eine weitere, wenn auch seltene Nebenwirkung von mTOR-Inhibitoren ist eine nicht-infektiöse Pneumonitis, die sich durch unspezifische Symptome wie Husten, Dyspnoe, Pleuraergüsse und Fieber äußern kann (1,3). Bei neu auftretenden respiratorischen Symptomen und begründetem Verdacht auf eine nicht-infektiöse Pneumonitis sollten die Patientinnen frühzeitig einem Pneumologen vorgestellt werden. Ab Grad 2 empfiehlt sich eine Unterbrechung der Therapie, eine Behandlung mit Kortikosteroiden kann erwogen werden.

Bei der Behandlung von Sodbrennen unter einer Krebstherapie sollten die Wechselwirkungen von Pantoprazol mit Tumortherapeutika bedacht werden. So wird etwa die Kombination mit Sorafenib (Löslichkeit pH-abhängig) nicht empfohlen, während die gleichzeitige Gabe von Sunitinib ohne Einschränkung möglich ist. Die Wirkung von Erlotinib kann durch Pantoprazol abgeschwächt werden. Insgesamt sollten Antazida bevorzugt werden.

Bei Diarrhöen sollte Loparamid „nach jedem Durchfall“ gegeben werden, so Overkamp. Als weitere Optionen nannte er  Tinctura Opii (BTM, 3 x 15-20 Tropfen tgl.) nicht resorbierbare Steroide, z.B. Budesonid (3 x 2 Kps. Tgl) und Octreotid s.c. (100-150 µg 3 x tgl.) (4).

In Bezug auf möglich Hauttoxizitäten, die etwa unter einer Therapie mit EGFR-Inhibitoren auftreten können, mahnt Overkamp zu einer „Hautpflege von Anfang an“ mit lipid- und/oder harnstoffhaltigen Präparate, etwa (in eskalierender Reihenfolge) Lotio/Salbe 5% Urea, Emulsionen/Basissalben, Lipolotio, Hautölen oder Ölbädern. Zur Behandlung von Erythem, Exanthem, Xerosis nannte der Recklinghausener Onkologe zudem topische Steroide, Kühlung, Druckentlastung und Pyridoxin (Vit. B6). Alkoholische Lösungen, austrocknende Externa, allergisierende Externa und häufiges Waschen sollten vermieden werden. Speziell bei Rash empfiehlt Overkamp ein Stufenschema, nämlich bei milder Symptomatik eine topische Basispflege (Metronidazol, Nadifloxazin, Erythromycon), die bei moderater Ausprägung durch topische (Steroid,  Calcineurininhibitor, Retinoid) und systemische Behandlungsstrategien (Docy-/Minocyclin) sowie bei schwerer Ausprägung zusätzlich durch systemisch verabreichtes Isotrenoin/Steroid ergänzt wird (5). Bei Nageltoxizität empfiehlt es sich, die Nägel kurz zu halten und regelmäßig zu pflegen, die mechanische Belastung reduzieren, Nagellack zur Verstärkung des Nagels zu verwenden (antimykotische Nageltinktur, antimykotischer Nagellack, Nagelbalsam), topische Antiseptika einzusetzen und vor der Verabreichung von Docetaxel Kühlpads („Frozen Gloves“) zu verwenden.

Nebenwirkungen, die immunvermittelt sind, etwa unter einer modernen onkologischen Immuntherapie, müssen laut Overkamp als Zeichen einer gesteigerten/exzessiven Immunaktivität gewertet werden. Solche Nebenwirkungen können lebensbedrohlich sein und verschiedene Organe betreffen, wenn sie nicht frühzeitig und angemessen behandelt werden. Der Patientenaufklärung komme in diesem Sinne höchste Priorität zu, um immunvermittelte Nebenwirkungen frühzeitig zu erkennen, so Overkamp. Bei schwerwiegenden Nebenwirkungen könne der Einsatz von Hochdosis-Kortikosteroiden notwendig sein.  

Supportive Strategien gegen Übelkeit und Erbrechen unter Chemotherapie

Die Einführung des ersten 5-HT3-RA Ende der 1980-er Jahre war ein Meilenstein in der Versorgung onkologischer Patienten, betonte Overkamp. Durch die nun mögliche deutliche Reduktion von Übelkeit und Erbrechen verbesserte sich nicht nur die Lebensqualität der Patienten unter Chemotherapie erheblich. Es wurde auch erstmals möglich, einen Großteil der Patienten, die mit Zytostatika behandelt wurden, ambulant zu betreuen. Bei der Planung einer antiemetischen Prophylaxe gilt es - neben patientenbezogenen Risikofaktoren wie Alter, Komorbidität und psychischem Befinden -,das emetogene Potenzial der eingesetzten Zytostatika zu beachten.„ Ausschlaggebend ist immer das Tumor-Therapeutikum mit dem höchsten emetogenen Potenzial“, stellte Overkamp klar. „Es gibt keine additiven Effekte.“ Das emetogene Potenzial der intravenös oder oral zu verabreichenden Zytostatika – „Chemotherapie, aber auch nibs und –mabs“ - sei onkologischen Behandlern aus aktuellen Tabellen bekannt, wobei die antiemetische Therapie bei „oralen Zytostatika“ durchaus individualisiert werden müsse.

Bei hoch emetogener Chemotherapie wird in der akuten Phase eine Triple-Antiemese aus einem 5-HT3-RA, einem NK1-Rezeptorantagonisten (NK1-RA, derzeit Aprepitant) und Dexamethason empfohlen, gefolgt von einer Zweierkombination Aprepitant/Dexamethason. Bei moderat emetogener Chemotherapie empfehlen die Leitlinien in der akuten Phase eine Zweierkombination (Palonosetron/Dexamethason), gefolgt von einer Monotherapie (Dexamethason oder 5-HT3-RA) in der verzögerten Phase (6,7). Seit Kurzem stehe mit der oralen Fixkombination aus dem neuen NK1-Rezeptorantagonisten (NK1-RA) Netupitant und Palonosetron (NEPA) eine „Two-in-One-Lösung“ für die antiemetische Prävention zur Verfügung, so Overkamp.

Negative Konsequenzen von Emesis und Nausea bedenken

Die negativen Auswirkungen von Übelkeit und Erbrechen unter einer tumortoxischen Therapie werden häufig unterschätzt. Darauf wies PD Dr. Sylvie Lorenzen, München, in ihrem Vortrag hin. Neben einer deutlichen Beeinträchtigung der Lebensqualität der Patienten, die unter Umständen eine Unterbrechung oder einen Abbruch der Chemotherapie erforderlich mache, könne es auch zu Dehydrierung und Elektrolyt-Imbalancen sowie zu muskulären und neurologischen Konsequenzen kommen. Lorenzen wies in diesem Zusammenhang eindrücklich auf den Zusammenhang von CINV und Gewichtsverlust bei Tumorpatienten hin. Patienten mit schwerer Übelkeit nehmen einer Studie zufolge bis zu 80% weniger Kalorien auf als Patienten ohne Übelkeit, betonte Lorenzen, nämlich nur 300 gegenüber 1.500 kcal pro Tag (8). Diese Mangelernährung begünstige Gewichtsabnahme, Anorexie und Kachexie. Dies verkürze nicht nur per se die Lebenserwartung und Lebensqualität der Patienten, sondern verschlechtere auch den Krankheitsverlauf und stelle auch die konsequente Durchführung und den Erfolg der aktiven Tumortherapie in Frage. „CINV ist der wichtigste Faktor, der die Lebensqualität und die Therapietreue der Patienten beeinflusst“ (9); so die Münchener Ärztin. Diesen Teufelskreis könne nur eine effektive antiemetische Therapie durchbrechen. Dies zeige etwa eine prospektive Studie, die bei 50 Patienten mit fortgeschrittenen Tumorerkrankungen und initial normalem Ernährungszustand unter einer Mehrtages-Chemotherapie durchgeführt worden war. Die Patienten hatten eine antiemetische Prophylaxe aus dem 0,25 mg 5-HT3-RA Palonosetron plus 20 mg Dexamethason erhalten. Primärer Endpunkt war das Komplettansprechen, definiert als fehlende Nausea und kein Bedarf an Rescue-Medikation. Sekundäre Endpunkte waren die komplette Kontrolle (kein Erbrechen, höchstens milde Übelkeit und kein Bedarf an Notfallmedikation) sowie die Nahrungsaufnahme. Wie Lorenzen berichtete, führte die Prophylaxe mit Palonosetron und Dexamethason nicht nur zu einer sehr guten Kontrolle von Übelkeit und Erbrechen (Komplettansprechen und komplette Kontrolle) über sechs Zyklen der mehrtägigen Chemotherapie; als positiver Nebeneffekt war auch eine signifikant gesteigerte Nahrungsaufnahme bei den Patienten zu verzeichnen (8). „Eine bessere Nahrungsaufnahme ist nicht zuletzt auch ein prognostischer Faktor für das Gesamtüberleben“, betonte die Münchener Onkologin.

„Unmet needs“ in der Prävention von Übelkeit und Erbrechen

Während das akute Erbrechen bei den meisten Patienten durch Umsetzung aktueller nationaler und internationaler Leitlinien weitgehend verhindert werden kann, liegt die Problematik nun eher in der verzögerten Symptomatik und in der Übelkeit. „Das Hauptproblem der Patienten besteht heute im verzögerten Erbrechen und der schweren verzögerten Übelkeit“, sagte Lorenzen. Dieses Problem setze oft erst dann ein, wenn die Patienten ambulant betreut werden oder sich zu Hause aufhalten und sei oft nicht im Problembewusstsein des behandelnden Onkologen. „Erbrechen und Übelkeit in der verzögerten Phase nehmen die Patienten als besonders belastend war”, betonte Lorenzen. Übelkeit beeinträchtige die Patienten dabei noch stärker als Erbrechen (10).

Dass Fachkräfte das Auftreten von CINV in der verzögerten Phase erheblich unterschätzen, zeigt auch eine Befragung von etwa 300 onkologischen Patienten unter moderat und hoch emetogener Chemotherapie sowie Pflegepersonal und Ärzten. Die von den Patienten angegebenen Werte lagen besonders bei der Einschätzung der moderat emetogenen Chemotherapie deutlich über den von den Ärzten und Krankenschwestern angenommenen Werten (11).

Effektive Kontrolle von Nausea und Emesis durch Palonosetron-basierte Therapieregime

Der lang wirksame Zweitgenerations-5-HT3-RA Palonosetron hat sich aufgrund seiner einzigartigen Pharmakologie als Basis-Setron bei moderat und hoch emetogener Chemotherapie etabliert. Als einziger 5HT3-RA ist er auch in der verzögerten Phase wirksam. Mit einer deutlich verlängerten Halbwertszeit von 40 Stunden gegenüber den Erstgenerations-5-HT3-RA Ondansetron und Granisetron (< 10 Stunden) und einer höheren Bindungsaffinität gegenüber dem 5HT3-Rezeptor bewirkt Palonosetron auch eine Rezeptorinternalisierung und vermindert auf diese Weise die Zahl aktiver 5-HT3-Rezeptoren im Magen-Darm-Trakt. Zudem wird über einen Crosstalk von 5-HT3- und NK1-Rezeptoren im ZNS indirekt auch der NK1-Rezeptor mit gehemmt (12).

Die pharmakologische Überlegenheit von Palonosetron gegenüber Vorgänger-Setronen spiegelt sich in überzeugenden klinischen Daten wider. So belegen etwa Untersuchungen bei Patienten mit gastrointestinalen Tumoren unter Oxaliplatin- bzw. Irinotecan-basierter Chemotherapie (13) sowie bei Patientinnen mit Mammakarzinom unter Anthrazyklin-basierter Chemotherapie (14), dass mit Palonosetron eine deutlich bessere Antiemese vor allem in der verzögerten Phase erreicht werden kann als mit Erstgenerations-Setronen.

Überzeugend bestätigt wurde die Überlegenheit von Palonosetron in einer großen randomisierten Phase-III-Studie bei über 800 Patienten mit soliden Tumoren unter hoch emetogener Chemotherapie. In der Untersuchung wurde eine Triple-Antiemese mit Palonosetron (0,75 mg iv Tag 1), Aprepitant (125 mg oral Tag 1, 80 mg Tag 2-3) und Dexamethason (9,9 mg iv Tag 1, 6,6 mg Tag 2-4) gegen eine Triple-Antiemese mit Granisetron (1 mg iv Tag 1), Aprepitant und Dexamethason getestet (15,16). Der primäre Endpunkt, eine Verbesserung des Komplettansprechens um 10%, wurde unter der Palonosetron-Dreierkombination gegenüber der Vergleichskombination zwar verfehlt (die Verbesserung betrug 6%), doch war die Wirksamkeit speziell in der verzögerten Phase signifikant besser als unter dem Granisetron-basierten Regime. Eine signifikante Verbesserung in der verzögerten und Gesamtphase für Palonosetron-basierte Regime gegenüber Erstgenerations-Setron-basierten bestätigt auch eine gepoolte Analyse aus 4 Phase-III-Studien bei hoch und moderat emetogener Chemotherapie (17). Auch in der Dreierkombination bei hoch emetogener Chemotherapie zeigte Palonosetron bei Patienten mit Lungenkrebs unter Cisplatin-haltiger Chemotherapie eine hohe Wirksamkeit über mehrere Zyklen (18).

Langanhaltende duale Prophylaxe mit neuer Zweierkombination

Gleichzeitig, so Lorenzen, offenbaren die Ergebnisse der Studien aber auch Unzulänglichkeiten. So gaben rund 70% der Patienten in der bereits erwähnten großen randomisierten Studie an, unter der Palonosetron-Dreierkombination in der verzögerten Phase frei von Übelkeit zu sein (15,16). Etwa jeder dritte Patient litt demnach selbst unter der derzeit effektivsten Dreierkombination an verzögerter Übelkeit. Um die Antiemese in verzögerten Phase noch weiter zu verbessern, wurde eine neue Zweierkombination entwickelt, bei der 2 hochwirksame Einzelkomponenten für eine noch bessere antiemetische Wirksamkeit zusammenwirken. Es handelt sich um eine feste Kombination aus dem neuen hochselektiven, besonders lang wirkenden (Plasmahalbwertszeit 90 Stunden) NK1-RA Netupitant (300 mg) und 0,5 mg Palonosetron (NEPA), die als Einmalgabe verabreicht wird. Die Kombination ist seit Mai 2015 in der EU zur Behandlung der hoch emetogenen Cisplatin-basierten und der moderat emetogenen Chemotherapie zugelassen. Durch die duale Blockade von 5-HT3-Rezeptoren in der Peripherie (durch Palonosetron) und NK1-Rezeptoren im ZNS (durch Netupitant), ergänzt durch die indirekte Wirkung von Palonosetron auf NK1-Rezeptoren im ZNS, ist die antiemetische Wirkung der Kombination stärker als die Summe der Wirkungen der beiden Einzelsubstanzen (19). „NEPA hemmt die wichtigsten an Übelkeit und Erbrechen beteiligten Signalwege“, fasste Lorenzen zusammen.

Wie Lorenzen weiter berichtete, spiegeln sich die gute Wirksamkeit und die Sicherheit der fixen Zweierkombination in aktuellen Studiendaten wider. In einer pivotalen Phase-II-Dosisfindungsstudie bei Patienten unter hoch emetogener Chemotherapie hatte sich unter NEPA, verabreicht als  Einmalgabe vor dem cisplatinhaltigem Zyklus in Kombination mit Dexamethason (Tag 1-4), bei rund 90% der Patienten ein Komplettansprechen gezeigt. Etwa ebenso viele Patienten waren frei von Übelkeit – in der akuten ebenso wie in der verzögerten Phase (20). Als häufigste Nebenwirkungen traten Schluckauf und Kopfschmerzen auf.

Die Onkologin stellte anschließend die Daten einer randomisierten doppelblinden Phase-III-Vergleichsstudie bei Patientinnen vor. Eingeschlossen wurden Patienten mit soliden Tumoren unter Anthrazyklin-Cyclophosphamid (AC)-basierter Chemotherapie, überwiegend Frauen mit Mammakarzinom (21). 1.455 Patienten hatten vor ihrer zytostatischen Therapie im Verhältnis 1:1 entweder NEPA plus orales Dexamethason (12 mg) oder Palonosetron plus Dexamethason (20 mg) erhalten. Primärer Endpunkt der Untersuchung war das Komplettansprechen in der verzögerten Phase, sekundäre Endpunkte fehlende Emesis sowie fehlende signifikante Nausea. Zudem wurden die Nebenwirkungen über verschiedene Chemotherapiezyklen erfasst. Die Kombination NEPA/Dexamethason war der Kombination Palonosetron/Dexamethason in der Akutphase, der verzögerten Phase und der Gesamtphase signifikant überlegen; der primäre Studienendpunkt wurde erreicht. Signifikant mehr Patienten erreichten unter NEPA ein Komplettansprechen über alle Chemotherapiezyklen hinweg (p<0,0001). Eine vergleichbare Überlegenheit von NEPA gegenüber Palonosetron zeigte sich auch für die Endpunkte fehlende Emesis und fehlende signifikante Nausea. Nebenwirkungen von NEPA und Palonosetron waren selten und wenig ausgeprägt. Als häufigste unerwünschte Effekte wurden Kopfschmerzen (3,5% NEPA, 2,8% PALO) und Verstopfung (2% NEPA, 2,2% PALO) dokumentiert.

Die letzte zulassungsrelevante Phase-III-Studie, die Lorenzen in Leipzig vorstellte, war eine multinationale, randomisierte Phase-III-Studie bei 412 Patienten unter mehreren Zyklen einer hoch bzw. moderat emetogenen Chemotherapie (22). Die Patienten hatten entweder NEPA (n=308) oder Aprepitant/Palonosetron (n=104), jeweils in Kombination mit Dexamethason, erhalten. Insgesamt wurden 1.961 Zyklen ausgewertet, 24% davon betrafen eine hoch und 76% eine moderat emetogene Chemotherapie. Der Anteil der Patienten mit komplettem Ansprechen (kein Erbrechen, kein Bedarf an Notfallmedikation) war in allen untersuchten Zyklen gleichbleibend hoch. NEPA zeigt etwas höhere Ansprechraten (2 bis 7% höher) als Aprepitant/Palonosetron. Dies war zwar statistisch nicht signifikant, jedoch über alle Zyklen konsistent.  Unter NEPA waren 84 bis 92% der Patienten ohne signifikante Übelkeit, unter Aprepitant/Palonosetron 81 bis 87%. Der Anteil der Patienten mit Nebenwirkungen war in beiden Gruppen relativ gering (10,1% in der NEPA-Gruppe, 5,8% in der Vergleichsgruppe). Die häufigsten Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen und Obstipation.

Lorenzen fasste zusammen, dass die Kombination von 300 mg Netupitant plus 0,5 mg Palonosetron in einer Kapsel zu einer langanhaltenden klinischen Wirksamkeit bei Patienten unter hoch und moderat emetogener Chemotherapie führt. „Mit nur einer Kapsel, die vor der ersten Chemotherapie gegeben werden muss, wird eine hoch effektive Prophylaxe über den gesamten Chemotherapiezyklus erreicht“, so die Münchener Onkologin. Die besonders einfache Anwendung als Einmalgabe wecke zudem die Hoffnung auf eine verbesserte Compliance und eine bessere Umsetzung einer leitliniengerechten Antiemese.

Dr. Claudia Schöllmann
35. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Senologie vom 25. bis 27. Juni 2015 in Leipzig; Satelliten-Symposium der RIEMSER Pharma GmbH
Literatur:

(1)  Porta C et al. Eur J Cancer 2011; 47:1287-98.
(2)  Di Lorenzo G et al. Eur Urol. 2011 Apr;59(4):526-40.
(3)  Grünwald V et al. Onkologie 2013; 36: 303-6.
(4)  Benson et al: J Clin Oncol 2004;22:2918-26.
(5)  Potthoff K, Hofheinz R, Hassel JC, Volkenandt M et al. Ann Oncol 2011; 22(3): 524-35.
(6)  Basch E et al. J Clin Oncol 2011; 29(31):4189-98.
(7)  Roila, F. et al. Ann  Oncol 2010; 21: v232–v243.
(8)  Lorusso V, et al. Support Care Cancer 2009;17(12):1469-73.
(9)  Drysia PM and Emmanuel J. Asian J Pharmaceut Clin Res 2013;6(4).
(10) Bloechl-Daum et al. J Clin Oncol 2006; 24(27):4472-8.
(11) Grunberg S. Cancer. 2004;100:2261-8.
(12) Rojas C, et al. Eur J Pharmacol 2010;626(2-3):193-9.
(13) Murakami M et al. Support Care Cancer 2014;22(4):905-9.
(14) Wenzell CM et al, Support Care Cancer. 2013 October ; 21(10): 2845–51.
(15) Hashimoto H et al. ASCO 2013, Abstract nr. 9621.
(16) Yamanaka T et al. MASCC 2013, Poster nr. 0414
(17) Schwartzberg et al, Support Care Cancer. 2014 (2): 469–77.
(18) Longo F, et al. Int J Clin Pract, 2012, 66, 8, 753–7.
(19) Hesketh PJ et al. Ann Oncol 2014;25(7):1340-6.
(20) Stathis M et al. Eur J Pharmacol. 2012;689(1-3):25-30.
(21) Aapro M et al. Ann Oncol 2014;25(7):1328-33.
(22) Gralla R et al. Ann Oncol 2014;25(7):1333-9.

 
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