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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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23. Juli 2015

Ruxolitinib bietet Patienten mit Polycythaemia vera und Intoleranz oder Resistenz gegenüber Hydroxyurea einen lang anhaltenden Benefit

Die auf dem EHA-Kongress vom 11.-14. Juni 2015 in Wien präsentierten neuen Ergebnisse einer vorab geplanten Analyse der Zulassungsstudie RESPONSE bestätigen einen langanhaltenden therapeutischen Nutzen des selektiven, oralen Januskinase (JAK)-1/2-Inhibitors Jakavi® (Ruxolitinib) in der Behandlung erwachsener Patienten mit PV, die auf HU nicht ausreichend ansprechen oder diese Substanz nicht vertragen (1,2). In der prospektiven, randomisierten Phase-III-Studie erwies sich Ruxolitinib in Bezug auf die hämatologische Kontrolle und die Reduktion der Symptomlast gegenüber der nach Ermessen des behandelnden Arztes bestmöglichen Standardtherapie als überlegen (3). Unter der Behandlung mit Ruxolitinib erreichten signifikant mehr Patienten den kombinierten primären Endpunkt, welcher die Kontrolle des Hämatokrit-Werts und eine ≥ 35%-ige Reduktion des Milzvolumens nach 32 Wochen umfasst (20,9% vs. 0,9%, p<0,001) (3). Das gute Primäransprechen blieb nach den aktuellen Follow-up-Daten über einen Zeitraum von 80 Wochen (mediane Behandlungsdauer 111 Wochen) konsistent (1,2). Bei 9 von 10 Patienten gelang eine anhaltende Hämatokrit-Kontrolle (1). Bei allen Patienten des Ruxolitinib-Arms blieb eine bis Woche 32 erzielte Reduktion des Milzvolumens um ≥ 35% erhalten. Therapieabbrüche waren selten: 83% der Patienten wurden durchgehend mit Ruxolitinib behandelt (1).

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PV – eine seltene Erkrankung mit hoher Symptomlast

Polycythaemia vera (PV) wird durch eine mutationsbedingte Überaktivität der Tyrosinkinase JAK 2 ausgelöst (4,5). Hauptmerkmale der PV sind eine Hyperviskosität des Blutes – bedingt durch eine Überproduktion von Erythrozyten – und ein erhöhtes Risiko für thromboembolische Ereignisse (4,5). Das facettenreiche Symptombild kann u.a. Fatigue, Pruritus, Schlaflosigkeit, Nachtschweiß und Kopfschmerzen umfassen und geht mit einem hohen Leidensdruck und einer massiven Beeinträchtigung der Lebensqualität einher (4,5,6). Im späteren Verlauf der Erkrankung besteht die Gefahr einer Progression in eine sekundäre Myelofibrose oder akute myeloische Leukämie. Vorrangige Therapieziele sind die Vermeidung thromboembolischer Ereignisse durch eine Absenkung des Hämatokrits auf Werte unter 45% sowie eine Reduktion der Symptomlast (4). Zur Senkung des Thromboembolierisikos empfiehlt die Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO) aus dem Jahr 2014 wiederholte Phlebotomien, Acetylsalicylsäure und zytoreduktive Therapieformen wie HU4. Seit März 2015 ist mit Ruxolitinib eine effektive zytoreduktive Therapie für die Behandlung von PV-Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf oder Intoleranz gegen HU zugelassen, welche die Symptomlast der Patienten deutlich lindern kann (7).

Individuelle Therapieentscheidung

Gemäß den ELN-Empfehlungen des European LeukemiaNet sollte sich die Behandlung der PV an den klinischen Bedürfnissen des jeweiligen Patienten orientieren (8). „Wir müssen auf den individuellen Patienten fokussieren und nicht generell auf die Erkrankung“, betonte Prof. Martin Grießhammer, Minden. In Bezug auf die Therapieziele ergänzte der Hämatoonkologe: „Es reicht nicht aus, wenn wir nur auf den Hämatokrit achten. Bei der Therapieentscheidung müssen wir die gesamte Symptomlast des Patienten berücksichtigen.“ Das schlage sich auch in den ELN-Leitlinien nieder (8). Diese empfehlen, unmittelbar nach der Diagnose PV eine einfache Risikostratifizierung nach dem Alter der Patienten (jünger oder älter als 60 Jahre) und eventuellen thromboembolischen Ereignissen in der Vorgeschichte vorzunehmen (8). Hochrisikopatienten, also Patienten über 60 Jahre mit früheren Thromboembolien, sind potentielle Kandidaten für zytoreduktive Therapien.

Inadäquat kontrollierte PV trotz konventioneller Therapie

Viele Herausforderungen bei der Therapie der PV können aktuell nicht adäquat adressiert werden. Dies bezieht sich nicht nur auf die Hämatokrit-Kontrolle, sondern vor allem auf das Leiden der Patienten infolge der komplexen PV-Symptomatik (9). „Die Symptome der PV verschlechtern die Lebensqualität, beeinträchtigen die Compliance und verursachen Depressionen“, konstatierte Grießhammer. Außerdem seien die bisherigen Therapieoptionen mit Risiken und zum Teil erheblichen Nebenwirkungen assoziiert und könnten den erhöhten Hämatokrit, eine progrediente Leukozytose oder Thrombozythämie nur bedingt kontrollieren. Neben dem Toxizitätsprofil von HU können Resistenzen gegen die Substanz den behandelnden Arzt vor Herausforderungen stellen. Falls sich der Hämatokrit mit HU nicht auf Werte unter 45% senken lässt oder HU-Intoleranz besteht, die Symptome nicht in den Griff zu bekommen sind oder eine massive Splenomegalie vorliegt, sollte eine Behandlung mit Ruxolitinib in Erwägung gezogen werden (10).

Ruxolitinib: konsistente Effekte bei inadäquat kontrollierter PV

Ruxolitinib eröffnet neue Perspektiven in der Therapie der PV. In der randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie RESPONSE wurde Ruxolitinib (Startdosis 10 mg zweimal täglich) mit der besten verfügbaren Therapie (BATC) verglichen. Die 222 Studienteilnehmer waren intolerant oder resistent gegenüber HU. Im Verlauf der Studie wurde die Ruxolitinib-Dosis individuell angepasst mit dem Ziel, einen Hämatokrit von ≤ 45% zu erhalten, das Milzvolumen zu reduzieren und die Leukozyten- und Thrombozytenzahlen zu normalisieren. Der kombinierte primäre Endpunkt umfasste eine Reduktion des Milzvolumens um ≥ 35% in Woche 32 und Kontrolle des Hämatokrit- Werts ohne Phlebotomien. Nach 32 Wochen hatten die Patienten des BAT-Arms die Möglichkeit, zu Ruxolitinib zu wechseln (3).

Über 80 Wochen anhaltender klinischer Benefit

Die auf dem EHA-Kongress vorgestellten 80-Wochen-Follow-up-Daten der RESPONSE-Studie bestätigen, dass die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Ruxolitinib über einen längeren Zeitraum anhält. 83% der Ruxolitinib-Patienten waren auch nach 80 Wochen noch in der Studie (mediane Expositionszeit 111 Wochen), aber keiner der BAT-Patienten (mediane Expositionszeit 34 Wochen) (1). Aufgrund der mangelnden Wirksamkeit der BAT wechselten die meisten Patienten nach Woche 32 in den Ruxolitinib-Arm. 80% der Ruxolitinib-Patienten, die in Woche 32 ein primäres Ansprechen erreicht hatten, blieben über den gesamten Beobachtungszeitraum stabil (Abb. 1). Patienten des Ruxolitinib-Arms, welche eine Hämatokrit-Kontrolle erreicht hatten, konnten mit 89%iger Wahrscheinlichkeit dieses Ansprechen zwischen Woche 32 und 80 aufrechterhalten; 89,9% benötigten zwischen Woche 32 und Woche 80 keine Phlebotomien. Die Wahrscheinlichkeit für ein komplettes hämatologisches Ansprechen über 80 Wochen lag bei 69% (1).

 

Abb. 1: Follow-up-Daten der RESPONSE-Studie zeigen ein konsistentes primäres Ansprechen auf Ruxolitinib. Quelle: Kiladjian JJ et al. Abstract #S447; 20th Congress of the EHA, Wien, 2015.

Abb. 1: Follow-up-Daten der RESPONSE-Studie zeigen ein konsistentes primäres Ansprechen auf Ruxolitinib. Quelle: Kiladjian JJ et al. Abstract #S447; 20th Congress of the EHA, Wien, 2015.

 

Eine weitere auf dem EHA-Kongress vorgestellte Analyse der Follow-up-Daten zeigte, dass sich das Therapieziel einer Hämatokritkontrolle auf ≤ 45% mit Ruxolitinib besser erreichen lässt als mit den bisherigen Therapieoptionen (Abb. 2). Die Patienten des BAT-Arms verbrachten im Vergleich zu den mit Ruxolitinib behandelten Patienten 12-mal mehr Zeit mit einem Hämatokritwert von > 45%. Bei den Ruxolitinib-Patienten reichte die Hämatokritsenkung gegenüber dem Ausgangswert von -3,12% in Woche 12 bis zu -4,36% in Woche 80 (2). Die Langzeitdaten bestätigen das günstige Verträglichkeitsprofil von Ruxolitinib. Die Rate an Anämien und Thrombozytopenien vom Grad 3 oder 4 betrug 0,9 bzw. 2,6 pro 100 Patientenjahre und stieg während des Follow-up nicht an. Behandlungsabbrüche aufgrund von Nebenwirkungen waren mit 4,5% selten (1).
 

Abb. 2: A) Konsistente Hämatokrit-Kontrolle unter Ruxolitinib: Die Hämatokritwerte der Patienten aus dem Ruxolitinib-Arm konnten auf den Zielbereich <45% gesenkt werden. B) In der Kontrollgruppe beendeten die Patienten, die BAT oder wechselten nach Woche 32 in den Ruxolitinib-Arm. Quelle: Griesshammer M et al. Abstract #670; 20th Congress of the EHA, Wien, 2015.

Abb. 2: A) Konsistente Hämatokrit-Kontrolle unter Ruxolitinib: Die Hämatokritwerte der Patienten aus dem Ruxolitinib-Arm konnten auf den Zielbereich <45% gesenkt werden.  B) In der Kontrollgruppe beendeten die Patienten, die BAT oder wechselten nach Woche 32 in den Ruxolitinib-Arm. Quelle: Griesshammer M et al. Abstract #670; 20th Congress of the EHA, Wien, 2015.

 

Novartis
Literatur:

(1) Kiladjian JJ et al.: Ruxolitinib versus Best Available Therapy in Patients with Polycythemia Vera: 80-week Follow-up from the RESPONSE Trial. Abstract #S447. 20th Congress of the European Hematology Association (EHA) Vienna, Austria, 2015.
(2) Griesshammer M.: Ruxolitinib provides consistent hematocrit control in patientes with PV resistant to or intolerant of HU. Abstract #P670. 20th Congress of the European Hematology Association (EHA), Wien, 11.-14. Juni 2015.
(3) Vannucchi AM et al.: Ruxolitinib versus standard therapy for the treatment of polycythemia vera. N Engl J Med 2015; 372: 426-435.
(4) Lengfelder E et al.: DGHO Leitlinien „Polycythaemia vera“. Veröffentlicht unter https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/polycythaemia-vera-pv/@@view/html/index.html Zuletzt abgerufen im Juni 2015.
(5) Tefferi A, Barbui T.: Polycythemia vera and essential thrombocythemia: 2015 update on diagnosis, risk-stratification and management. Am J Hematol. 2015; 90: 162-173.
(6) Siegel FP et al.: Aquagenic pruritus in polycythemia vera: characteristics and influence on quality of life in 441 patients. Am J Hematol 2013; 88: 665-669.
(7) Fachinformation Jakavi®, Stand: März 2015
(8) Barbui T et al. Philadelphia-negative classical myeloproliferative neoplasms: critical concepts and management recommendations from European LeukemiaNet. J Clin Oncol 2011; 29: 761-770.
(9) Scherber R et al. The Myeloproliferative Neoplasm Symptom Assessment Form (MPN-SAF): international prospective validation and reliability trial in 402 patients. Blood 2011; 118: 401-408.
(10) Griesshammer M et al. Current and future treatment options for polycythemia vera. Ann Hematol 2015; 94: 901-910.

 
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