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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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05. August 2014

Prostatakarzinom: Bei Therapie mit GnRH-Analoga auf die Formulierung achten

Auf dem zweiten Global Expert Forum "Advances in Prostate Cancer"* stellten internationale Meinungsbildner aktuelle Studien zum Prostatakarzinom vor.

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170 Ärzte aus 15 Ländern - darunter 35 Ärzte aus Deutschland - waren der Einladung der Schwesterfirmen Sandoz und Hexal gefolgt. Im Fokus standen das Management einer Hormonentzugstherapie, die Vermeidung von Überdiagnosen beim Einsatz des PSA-Tests sowie Maßnahmen der Sekundär- und Tertiärprävention.

Vor kurzem wurde die europäische Leitlinie zum Prostatakarzinom in einer aktualisierten Version veröffentlicht (1). Der Hormonentzug wird darin weiterhin als Therapiestandard beim metastasierten Prostatakarzinom empfohlen. Dr. Nicolas Mottet, Saint-Etienne/Frankreich, erläuterte, was es dabei in der täglichen Praxis zu beachten gilt.

Demnach benötige nicht jeder Patient mit metastasiertem Karzinom sofort einen Hormonentzug. Bei asymptomatischen Verläufen könne eine aktive Überwachung erwogen werden, wenn die Patienten informiert sind und das Überleben das Hauptziel ist, so Mottet. Bei der Verwendung von GnRH-Analoga riet er, unbedingt auf die Formulierung der Produkte zu achten. Es komme immer wieder vor, dass die Medikamente inadäquat rekonstituiert oder falsch verabreicht würden und dann nicht wirkten. Abgesehen davon gebe es keine Direktvergleiche, die Unterschiede zwischen den verschiedenen Produkten aufzeigen. GnRH-Antagonisten würden zwar zu einem schnelleren Hormonentzug führen und seien den GnRH-Analoga nicht unterlegen, wie ein Vergleich zwischen Leuprorelin und Degarelix nahelegt (2). Ein klinisch relevanter Vorteil, wie er sich in einer Subgruppenanalyse dieser Studie zeigte, könne wegen der geringen Zahl an Patienten und anderen methodischen Gründen jedoch nicht verallgemeinert werden.

Ob bzw. wann eine maximale Androgenblockade zur Prävention von Rezidiven eingesetzt werden sollte, lässt sich Mottet zufolge anhand von Studien nicht definitiv beantworten. Bei Schmerzen und drohender Rückenmarkskompression sei sie sicher sinnvoll, ansonsten gebe es keine Belege für einen Vorteil. Ist eine maximale Blockade geplant, um einen vorübergehenden Anstieg des Testosteronwertes zu Therapiebeginn zu unterbinden, habe sich eine Verabreichung des Antiandrogens zeitgleich mit dem GnRH-Analogon für einige Wochen
als ausreichend erwiesen, so Mottet (3).

Unter Hormonentzug auf Nebenwirkungen achten

Die Nebenwirkungen des Hormonentzugs können die Lebensqualität der Patienten erheblich beeinträchtigen, allen voran Hitzewallungen. Mögliche Therapieoptionen sind laut Mottet Cyproteronacetat, Medroxyprogesteron und Venlafaxin4, daneben auch Gabapentin, Akupunktur oder Sport. Bei Potenzstörungen kämen Vakuumgeräte und intrakavernöse Injektionen in Frage, Phosphodiesterase-5-Hemmer seien als alleinige Therapie nicht wirksam.

Weiter ging Mottet auf die kardiovaskulären Folgen eines Hormonentzugs ein. Die Therapie hat einen ungünstigen Einfluss auf die Zusammensetzung der Blutfette, die Insulinsensitivität und andere kardiovaskuläre Risikofaktoren (5). In Kohortenstudien zeigte sich darüber hinaus ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (5). Betrachte man jedoch die Ergebnisse aus prospektiven und randomisierten Studien, so sei dieser Zusammenhang nicht belegt, erklärte Mottet (5). Er riet dennoch, bei Patienten unter Hormonentzug das Körpergewicht, die Fettverteilung, den Blutdruck sowie das Blutfettprofil regelmäßig zu kontrollieren und bei Anomalien eine Behandlung einzuleiten.

Weitere Therapiestrategien

Eine Verbesserung der Lebensqualität lässt sich möglicherweise auch mit einem intermittierenden Hormonentzug erzielen (6). Zudem könnte dies die Zeit bis zum kastrationsresistenten Erkrankungsstadium verlängern (6). Mittlerweile wurden der intermittierende und der kontinuierliche Hormonentzug in zwei größeren randomisierten Studien verglichen. In der ersten Studie waren Patienten eingeschlossen, die nach einer Bestrahlung einen PSA-Anstieg > 3ng/ml aufwiesen. Bei einer medianen Nachbeobachtung von 6,9 Jahren war die intermittierende Therapie der kontinuierlichen in Bezug auf das Gesamtüberleben nicht unterlegen und ging mit Verbesserungen bei der Lebensqualität einher (6). In der zweiten Studie mit Patienten im metastasierten Stadium ließen die Ergebnisse nach median 9,8 Jahren keine statistisch einwandfreie Schlussfolgerung zu (7). Metaanalysen dieser und weiterer Studien zeigen jedoch, dass es bezüglich des Gesamtüberlebens, der Zeit bis zum Progress und dem Prostatakrebs-spezifischem Überleben keine Unterschiede zwischen den beiden Therapieformen gibt (8). Der intermittierende Hormonentzug solle daher eingesetzt werden, wenn Patienten biochemisch gut auf die Induktionstherapie ansprechen, erläuterte Prof. Dr. Laurence Klotz, Toronto/Kanada. Bei metastasierter Erkrankung komme sie in Frage, wenn Patienten asymptomatisch sind und keine größeren vertebralen Metastasen aufweisen. Der Hormonentzug solle wieder aufgenommen werden, wenn der PSA-Anstieg > 5 ng pro Monat beträgt.

Eine weitere - momentan nicht leitlinienkonforme - Strategie wäre der Beginn einer Chemotherapie zeitgleich mit der Androgendeprivation (ADT) bei Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom, berichtete Prof. Dr. Johann De Bono, Surrey/UK. In der Zwischenanalyse der noch laufenden CHAARTED-Studie zeigte sich für die Zugabe von Docetaxel zur ADT ein signifikanter Vorteil im Gesamtkollektiv sowie in der Gruppe mit viszeralen oder mindestens vier Knochenmetastasen (9). In der GETUG-AFU-Studie konnte jedoch für die zusätzliche Gabe von Docetaxel kein Effekt auf das Überleben gezeigt werden (10). CHAARTED ist noch nicht vollständig ausgewertet und die Ergebnisse einer weiteren Studie werden demnächst folgen, sodass die Frage, ob und bei welchen Patienten der frühzeitige Einsatz der Chemotherapie sinnvoll ist, noch intensiv diskutiert werden muss, gab De Bono zu bedenken.

PSA-Screening: Überdiagnosen vermeiden

Die Früherkennung anhand des PSA-Werts gilt als zweischneidiges Schwert. Einerseits hat das Verfahren durchaus Potenzial, wie Prof. Dr. Peter Albers, Düsseldorf, betonte. Der Test sei einfach und habe in einem gescreenten Kollektiv von 55- bis 69-Jährigen das Risiko für eine metastasierte Erkrankung nach median 12 Jahren um 42% reduziert (11), die Mortalität um 32% (12). "Zudem wird die Number-needed-to-Screen umso niedriger, je länger die Nachbeobachtungsdauer ist", sagte Albers. Als Nachteile stünde dem unter anderem eine hohe Rate an Überdiagnosen gegenüber (13). Darüber hinaus konnte das PSA-Screening in einer Metaanalyse der Cochrane Collaboration die Prostatakarzinom-bezogene Mortalität nicht signifikant reduzieren (14). "Für eine populationsbasierte Früherkennung ist das Verfahren daher nicht geeignet", sagte Albers. Dagegen könne ein risikoadaptiertes Vorgehen durchaus sinnvoll sein. Mögliche Ansatzpunkte dafür sind der PSA-Ausgangswert und das Alter. In einer Fall-Kontroll-Studie entfielen die allermeisten Todesfälle durch ein Prostatakarzinom auf Männer, die im Alter zwischen 45 und 49 Jahren PSA-Spiegel ≥ 1,6 ng/ml bzw. im Alter von 51 bis 55 ≥ 2,4 ng/ml aufwiesen (15). Eine weitere Studie zeigt, dass Überdiagnosen vor allem in der Altersgruppe ab 60 Jahre auftreten und dass 60-jährige Männer mit einem PSA-Spiegel < 1,0 ng/ml ein sehr geringes Risiko für eine metastasierte Erkrankung und Prostatakrebs-bezogene Sterblichkeit haben. Aus diesen und weiteren Ergebnissen lasse sich eine Strategie ableiten, bei der vor allem Männern mit erhöhtem Risiko ein PSA-Screening empfohlen wird, so Albers weiter.

Demnach könnte ein Ausgangswert ab 45 bis 50 Jahren erhoben werden und als Grundlage für das weitere Vorgehen dienen. So werden etwa in der gerade laufenden deutschen PROBASEStudie gescreente Männer je nach PSA-Spiegel entweder nach fünf Jahren (PSA < 1,5 ng/ml) oder nach zwei Jahren (PSA 1,5–2,99 ng/ml) erneut getestet oder sofort einer Magnetresonanztomografie und einer Biopsie unterzogen (≥ 3 ng/ml). Letzteres gilt auch, wenn in einer der folgenden Untersuchungen der Grenzwert erreicht wird. "Ab einem Alter von 70 Jahren ist ein Screening nicht mehr sinnvoll, ebenso wenig, wenn ein 60-jähriger Mann einen PSA-Spiegel unter 1 ng/ml hat", erklärte Albers.

Chancen der Prävention

Bei Patienten mit diagnostiziertem Prostatakarzinom stellt sich die Frage, ob sich die Krankheitsverläufe durch medikamentöse Prävention oder Lebensstiländerungen beeinflussen und Rezidive verhindern lassen. Antworten darauf geben einige neuere Studien. Demnach scheinen verschiedene Medikamente einen günstigen Einfluss auf die Prognose zu haben. "Dazu zählt etwa Metformin, das in einer Kohorte von Diabetikern mit Prostatakarzinom die krebsbedingte und die Gesamtsterblichkeit senkte", berichtete Prof. Dr. Stephan Madersbacher, Wien/Österreich (16). Ein weiteres Beispiel sei der 5 Alpha-Reduktase-Hemmer Dutasterid, der in einer randomisierten Studie bei Patienten mit biochemischem Rezidiv nach radikaler Therapie geprüft wurde. Darin verzögerte eine zweijährige Behandlung die Zeit bis zur PSAVerdoppelung und zum Fortschreiten der Erkrankung im Vergleich zu Placebo signifikant, die relative Risikoreduktion betrug 66% bzw. 59% (17). Unabhängig vom Grad der Evidenz handelt
es sich dabei aber um einen Einsatz, der durch die Zulassung nicht gedeckt ist – ein Problem, das sich bei Lebensstiländerungen nicht stelle, betonte Madersbacher. Beispielsweise können Urologen ihren rauchenden Prostatakarzinompatienten guten Gewissens raten, den Nikotinkonsum einzustellen. In einer retrospektiven Kohortenstudie war das Rauchen bei prostatektomierten Patienten unabhängig von anderen Faktoren mit einem
erhöhten Risiko für Metastasierung, der Entwicklung eines kastrationsresistenten Karzinoms und der Mortalität assoziiert (18). Wenig hilfreich ist dagegen eine Nahrungsergänzung mit Sojaprotein. In einem Kollektiv prostatektomierter Männer mit hohem Rezidivrisiko konnte sie das Risiko eines biochemischen Rezidivs im Vergleich zu Placebo nicht senken (19), während polyphenolreiche Nahrung offenbar vor einem Krankheitsprogress schützt. In einer doppelblinden und randomisierten Studie stieg der mediane PSA-Spiegel nach sechs Monaten unter Placebo signifikant stärker als unter einem Extrakt aus Granatapfel, Gelbwurz, Brokkoli und grünem Tee (78,5% vs. 14,7%) (20). Einen positiven Effekt auf das Überleben haben darüber hinaus körperliche Aktivität - z. B. moderater Sport für mindestens drei Stunden pro Woche (21) - und das Leben in einer Beziehung. In einer Kohortenstudie hatten verheiratete Patienten ein signifikant geringeres Risiko, an ihrer Krebserkrankung zu versterben, als unverheiratete (22). Auch wenn die Evidenz für die Wirksamkeit von Lebensstiländerungen insgesamt noch begrenzt sei, könne man den Patienten entsprechende Maßnahmen dennoch empfehlen, schloss Madersbacher.

Literaturhinweise:
(1) Mottet N et al. Guidelines on Prostate Cancer, European Association of Urology, 2014
(2) Heidenreich A et al. European Urology 2014; 65: 467–479
(3) Tsushima T et al. Urol Int 2001; 66(3): 135–139
(4) Irani J et al. The Lancet Oncology 2010; 11(2): 147–154
(5) Levine GN et al. Circulation 2010; 121: 833–840
(6) Crook JM et al. N Engl J Med 2012; 367: 895–903
(7) Hussain M et al. N Engl J Med 2013; 368: 1314–1325
(8) Niraula S et al. J Clin Oncol 31: 2029–2036
(9) Sweeney C et al. Journal of Clinical Oncology, 2014 ASCO Annual Meeting Abstracts. Vol 32, No 18_suppl (June 20 Supplement), 2014: LBA2
(10) Gravis G et al. Lancet Oncol 2013; 14: 149–58
(11) Schröder FH et al. European Urology 2012; 62: 745–752
(12) Roobol MJ et al. European Urology 2013; 64: 530–539
(13) Vickers AJ et al. BMC Medicine 2014; 2014: 12–26
(14) Ilic D et al. Cochrane Database Syst Rev 2013; 1: CD004720
(15) Vickers AJ et al. BMJ 2013; 346: f2023. doi: 10.1136/bmj.f2023
(16) Margel D et al. J Clin Oncol 2013; 31: 3069–3075
(17) Schröder F et al. European Urology 2013; 63: 779–787
(18) Moreira DM et al. Cancer 2014; 120: 197–204
(19) Bosland MC et al. JAMA 2013; 310(2): 170–178
(20) Thomas R et al. Prostate Cancer and Prostatic Disease 2014; 17: 180–186
(21) Kenfield SA J Clin Oncol 2011; 29: 726–732
(22) Aizer et al. J Clin Oncol 2013; 31: 3869–3876

* Budapest, 3.–5. Juli 2014 – eine Veranstaltung von Sandoz und Hexal, beide Teil der Novartis-Gruppe

Quelle: Hexal
 
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