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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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04. November 2016

Philadelphia-Chromosom-positive ALL: TKI Ponatinib zugelassen

Der Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) der 3. Generation Ponatinib (Iclusig®) hemmt u. a. auch die Aktivität der BCR-ABL-Kinase mit der problematischen T315I- Mutation. In der Zulassungsstudie profitierten 41% der stark vorbehandelten Patienten innerhalb der ersten sechs Monate von einer hämatologischen Remission.
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TKIs haben die Überlebensraten von Patienten mit akuter Ph+ ALL in den vergangenen Jahren von 20% auf heute über 50% deutlich verbessert. Etwa 90% der Patienten mit der konstitutiv aktiven Tyrosinkinase BCR- ABL erreichen unter der Initialtherapie mit einem TKI (zum Teil in Kombination mit Chemotherapie) zunächst eine hämatologische Komplettremission (1).

Die Herausforderungen sind laut Dr. med. Fabian Lang vom Universitätsklinikum Frankfurt am Main die Rezidive. Trotz initial gutem Therapieansprechen rezidivieren 45-75% der Patienten und haben dann eine deutlich schlechtere Prognose. Dafür sind meistens Mutationen in der BCR-ABL-Kinasedomäne verantwortlich, wobei die Punktmutation T315I zu Multiresistenzen gegen TKI führt.

Ponatinib, ein BCR-ABL-Inhibitor der dritten Generation, hemmt als einziger der zurzeit zugelassenen TKI auch Kinasen mit der T315I- Mutation (2). Mit der Zulassung von Ponatinib (Iclusig®) können nun auch Patienten mit dieser Mutation erfolgreich behandelt werden. Da Ponatinib alle BCR-ABL-Kinasen mit klinisch relevanten Einzelmutationen hemmt, steht Ph+ ALL-Patienten zukünftig ein weiterer effektiver TKI zur Verfügung.

In der Zulassungsstudie "Ponatinib Ph+ ALL and CML Evaluation" (PACE) (3) wurden 32 stark vorbehandelte Patienten mit Ph+ ALL behandelt. Davon erreichten 41% innerhalb der ersten sechs Monate eine hämatologische Remission, 38% eine komplette zytogenetische Remission und 10% eine tiefe molekulare Remission.

In späteren Therapielinien wird jedoch eine begrenzte Remissionsdauer infolge von mehrfach mutierten TKI-resistenten Subklonen festgestellt. In einer Vorstudie wurde deshalb untersucht, ob sich Ponatinib auch für den derzeit nicht zugelassenen Einsatz in frühen Therapielinien der Ph+ ALL eignet (4). In einer Phase-II-Studie mit 37 unbehandelten Patienten erreichten alle Patienten eine komplette hämatologische Remission und eine komplette zytogenetische Remission. Die Gesamtüberlebenszeit im 3-jährigen Follow-up lag bei 82% (4). Prospektive Vergleichsstudien sind in Planung.

Dr. Maren Mundt
Pressekonferenz Incyte Biosciences "Die Rolle der Tyrosinkinase-Inhibitoren in der Behandlung der Philadelphia-Chromosom-positiven akuten lymphatischen Leukämie unter besonderer Berücksichtigung von Ponatinib" (Iclusig®)
Literatur:
(1) Zhou T et al. Chem Biol Drug Des 2011; 77:1-11
(2) O´Hare et al. Cancer Cell 2009;16: 401-12
(3) Cortes JE et al. N Engl J Med 2013;369:1783-1796
(4) Jabbour E et al. The Lancet Oncology 2015;16:1547-1555
 
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